DERIVADOS DE MORFOLINA PARA USAR COMO AGONISTAS DE DOPAMINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL ENTRE OTROS.

Un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib)

Derivados de morfolina para usar como agonistas de dopamina en el tratamiento de la disfunción sexual entre otros.

La presente invención se refiere a una clase de agonistas de dopamina, más en particular a una clase de agonistas que son selectivos para D3 frente a D2. Estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, por ejemplo la disfunción sexual femenina (DSF), en particular el trastorno de excitación sexual en la mujer (TESM) y disfunción sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina (DEM). La disfunción sexual masculina como se usa en el presente documento, se pretende que incluya trastornos de eyaculación tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad para alcanzar el orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH; falta de interés en el sexo). Estos compuestos también son útiles para tratar trastornos neuropsiquiátricos y trastornos neurodegenerativos.

El documento WO 92/18489 describe derivados de morfolina útiles como antidepresivos.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), (Ia) y (Ib)

en las que:

A se selecciona de C-X y N,

B se selecciona de C-Y y N,

R¹ se selecciona de H y alquilo (C₁-C₆),

R² se selecciona de H y alquilo (C₁-C₆),

X se selecciona de H, HO, C(O)NH₂, NH₂

Y se selecciona de H, HO, NH₂, Br, Cl y F

Z se selecciona de H, HO, F, CONH₂ y CN;

y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que:

para un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), cuando A es C-X, B es C-Y, R¹ es H o alquilo (C₁-C₆) y R² es H o alquilo (C₁-C₆), al menos uno de X, Y y Z debe ser OH; para un compuesto de fórmula (I), cuando A es C-X y B es C-Y, Y es H, Z es H, R¹ es H y R² es H, entonces X no puede ser OH.

El compuesto excluido por la condición lo describen Perrone y col., J. Med. Chem. 35(16) 3045-3049, 1992, como inactivo en el receptor D2 de dopamina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base de los mismos.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando entre sí disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea adecuado. La sal puede precipitar de la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.

Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.

Para una recapitulación de sales adecuadas véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos.

También se incluyen en el presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existe en dos o más formas estereoisómeras.

La separación de los diastereoisómeros se puede lograr por técnicas convencionales, p. ej., cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado del mismo adecuado. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también se puede preparar a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC, del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea adecuado.

Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de fórmula (Ia) y (Ib).

Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula (Ia).

Preferiblemente A es C-X o N y B es C-Y.

Más preferiblemente A es N y B es C-Y.

Más preferiblemente A es C-X y B es C-Y.

Preferiblemente R¹ se selecciona de H y alquilo (C₁-C₄).

Más preferiblemente R¹ es H, metilo y etilo

Incluso más preferiblemente R¹ es H o metilo.

Lo más preferiblemente R¹ es H.

Preferiblemente R² se selecciona de H y alquilo (C₁-C₄).

Más preferiblemente R² se selecciona de H, metilo y etilo.

Lo más preferiblemente R² se selecciona de H y metilo.

En una realización particularmente preferida R² es H.

En una realización particularmente preferida adicional R² es metilo.

Preferiblemente X se selecciona de H, OH y NH₂.

Lo más preferiblemente X se selecciona de H y OH.

En una realización particularmente preferida X es H.

En una realización particularmente preferida adicional X es OH.

Preferiblemente Y se selecciona de H, NH₂, Cl y F.

Lo más preferiblemente Y se selecciona de H y NH₂.

En una realización particularmente preferida Y es H.

En una realización particularmente preferida adicional Y es NH₂.

Preferiblemente Z se selecciona de H, HO y F.

Lo más preferiblemente Z se selecciona de H o HO.

En una realización particularmente preferida Z es H.

En una realización particularmente preferida adicional Z es HO.

Son particularmente preferidos los compuestos (y sales de los mismos) de la presente invención ilustrados en el presente documento; son más preferidos:

R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 7A)

S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 7B)

Hidrocloruro de R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 8)

R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol (Ejemplo 15A)

S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol (Ejemplo 15B)

R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 23A)

S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 23B)

2-Bromo-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 30)

2-Hidroxi-5-(4-propilmorfolin-2-il)benzamida (Ejemplo 35)

2-Nitro-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 36)

2-Amino-4-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 37)

5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina (Ejemplo 44A y 44B)

2-Cloro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 54)

3-[(5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]fenol (Ejemplo 60)

5-[(2S,5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina (Ejemplo 66)

5-[(2R,5S)-5-Metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina (Ejemplo 67)

Son más preferidos:

R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 7A)

S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 7B)

Hidrocloruro de R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 8)

R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol (Ejemplo 15A)

S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol (Ejemplo 15B)

R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 23A)

S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol (Ejemplo 23B)

5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina (Ejemplo 44A...

1. Un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib)

en las que:

A se selecciona de C-X y N,

B se selecciona de C-Y y N,

R¹ se selecciona de H y alquilo (C₁-C₆),

R² se selecciona de H y alquilo (C₁-C₆),

X se selecciona de H, HO, C(O)NH₂, NH₂

Y se selecciona de H, HO, NH₂, Br, Cl y F

Z se selecciona de H, HO, F, CONH₂ y CN;

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

con la condición de que:

para un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), cuando A es C-X y B es C-Y, al menos uno de X, Y y Z debe ser OH;

para un compuesto de fórmula (I), cuando A es C-X y B es C-Y, Y es H, Z es H, R¹ es H y R² es H, entonces X no puede ser OH.

2. Un compuesto, sal o solvato de la reivindicación 1 en el que B es C-Y.

3. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que R¹ es H, metilo o etilo.

4. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R² se selecciona de H y metilo.

5. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que X se selecciona de H, HO y NH₂.

6. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que Y se selecciona de H, NH₂, Cl y F.

7. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que Z se selecciona de H, HO y F.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 seleccionado de:

R-(-)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol;

S-(+)-3-(4-Propilmorfolin-2-il)fenol;

Hidrocloruro de R-(-)-3-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;

R-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol;

S-5-(4-Propilmorfolin-2-il)benceno-1,3-diol;

R-(+)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;

S-(-)-2-Fluoro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;

5-(4-Propilmorfolin-2-il)piridin-2-ilamina;

2-Cloro-5-(4-propilmorfolin-2-il)fenol;

5-[(2S,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina; y

5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina,

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para usar como un medicamento.

10. El uso de un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada de:

disfunción sexual, disfunción sexual femenina, incluyendo trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por dolor; disfunción eréctil masculina, hipertensión, neurodegeneración, trastornos psiquiátricos, depresión (p. ej., depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión sintomática subsíndrome, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión posparto y síndrome del viejo gruñón), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (p. ej., agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de la personalidad por elusiva, eyaculación precoz, trastornos alimentarios (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias de productos químicos (p. ej., adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), cefalea histamínica, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (p. ej., demencia, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (p. ej., demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia de esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxística crónica, cefalea (asociada con trastornos vasculares), inestabilidad emocional, llanto patológico, trastornos del sueño (cataplexia) y choque.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que la afección es la disfunción sexual femenina, disfunción eréctil masculina, neurodegeneración, depresión y trastornos psiquiátricos.

12. El uso según la reivindicación 10, en el que la afección es la disfunción eréctil masculina.

13. El uso según la reivindicación 10, en el que la afección es el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno sexual por dolor en mujeres.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la afección es el trastorno de la excitación sexual en la mujer y trastorno de deseo sexual hipoactivo concomitante.

15. Una composición que contiene un compuesto, sal o solvato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.