DERIVADOS DE PROLINA QUE TIENEN AFINIDAD POR LA SUBUNIDAD ALFA-2-DELTA DEL CANAL DE CALCIO.

Un compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2003/004697.

Solicitante: PFIZER LIMITED
PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: RAMSGATE ROAD,SANDWICH, KENT CT13 9N5.

Inventor/es: RAWSON, DAVID, JAMES.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 19 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/401 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • C07D207/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de prolina que tienen afinidad por la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de prolina útiles como agentes farmacéuticos y para el tratamiento en los estados patológicos citados más adelante, a procedimientos para su producción, a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

Gabapentina (Neurontin®) es un agente anticonvulsivante que es útil en el tratamiento de epilepsia y que ha demostrado recientemente ser un posible tratamiento para el dolor neurogénico. Es ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético de fórmula estructural:


Gabapentina es una de una serie de compuestos de fórmula


en la que R es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6. Estos compuestos se describen en el documento US-A-4024175 y su patente divisional US-A-4087544. Gabapentina es útil en el tratamiento de una serie de enfermedades, incluyendo dolor y epilepsia

Gabapentina y los compuestos relacionados, tales como pregabalina, pueden ser denominados ligandos alfa-2-delta. Un ligando del receptor alfa-2-delta es cualquier molécula que se una a cualquier subtipo de la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio humano. La subunidad alfa-2-delta del canal de calcio comprende una serie de subtipos que se han descrito en la bibliografía:

por ejemplo, N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow y G. N. Woodrruff, J. Biol. Chem. 271 (10):5768-76, 1966, (tipo 1);
Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T-Z, Su, J. Membr. Biol. 184 (1):35-43, 2001, (tipos 2 y 3);
E. Marais, N. Klugbauer, y F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5):1243-1248, 2001, (tipos 2 y 3): y
N. Quin, S. Yagel, M. L. Mompliaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496 2002, (tipo 4). A estas moléculas también se las conoce como análogos de GABA.

Las solicitudes de patente internacional números WO0230871 y WO0222568 describen compuestos del tipo de I y del tipo II respectivamente,


que también presentan afinidad por el sitio de unión de gabapentina, y poseen actividades fisiológicas similares a gabapentina, en particular con respecto a la analgesia.

La solicitud de patente internacional nº WO0119817 describe compuestos de 3-pirrolidiniloxi-3'-piridil-éter que son útiles para controlar la liberación de neurotransmisores.

La solicitud de patente internacional nº WO0222575 describe derivados de benzamidina que son inhibidores de serina-proteasa.

Algunos de los compuestos comprendidos en la fórmula más amplia de la presente invención se han divulgado en relación con utilidades no relacionadas con la presente invención, en particular de acuerdo con la Tabla 1:

TABLA 1




Sumario de la invención

La presente invención proporciona derivados de prolina y sus sales, solvatos y formas polimórficas farmacéuticamente aceptables, útiles en el tratamiento de diversos trastornos que incluyen epilepsia, crisis de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, fibromialgia, trastornos del sueño, osteoartritis, artritis reumatoide y trastornos neuropatológicos. Los compuestos proporcionados también pueden ser útiles en el tratamiento de dolor visceral, trastornos funcionales del intestino tales como reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable y síndrome de dolor abdominal funcional y enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerativa, y otros tipos de dolor visceral asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis. También se pueden usar para el tratamiento del síndrome premenstrual.

Así, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I):


en la que:

X es bien O, bien S, bien NH o bien CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o bien Y es O, S o NH y X es CH2; y

R es un cicloalquilo de 3-12 miembros, 2,3-dihidrobenzofuranilo, arilo o heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), perfluoroalquilo(C1-C6), perfluoro-alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, aminoalquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), acilo(C1-C6), aciloxi(C1-C6), aciloxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), acil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)tiocarbonilo, alquil(C1-C6)tioxo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, alquil(C1-C6)sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil(C1-C6)aminosulfonilo, dialquil(C1-C6)aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de dolor.

Se puede usar un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que esta implicado el receptor alfa-2-delta. De manera adecuada, un trastorno en el que el receptor alfa-2-delta esta implicado se selecciona de epilepsia, crisis de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, trastornos del sueño, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, dolor visceral, trastornos funcionales del intestino, enfermedades intestinales inflamatorias, dolores asociados con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.

De acuerdo con la fórmula (I), convenientemente X es O, S o CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o X es CH2 e Y es O. Preferentemente, -Y-X- es un enlace metileno, metilenoxi, metilentio, oximetileno, amino, tio u oxi. De manera particularmente preferida, -Y-X- en un enlace oxi, metileno u oximetileno.

De acuerdo con la fórmula (I), R es convenientemente un heteroarilo, arilo, 2,3-dihidrobencenofuranilo o cicloalquilo de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), perfluoroalquilo(C1-C6), perfluoroalcoxi(C1-C6), ciano, aminoalquilo(C1-C6),...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):


en la que:

X es O, bien S, NH o CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o Y es O, S o NH y X es CH2; y

R es un cicloalquilo de 3-12 miembros, 2,3-dihidrobenzofuranilo, arilo o heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), perfluoroalquilo(C1-C6), perfluoro-alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, aminoalquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), acilo(C1-C6), aciloxi(C1-C6), aciloxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), acil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)tiocarbonilo, alquil(C1-C6)tioxo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, alquil(C1-C6)sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil(C1-C6)aminosulfonilo, dialquil(C1-C6)aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de dolor.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un grupo ciclohexilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isoquinolilo o fenilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi(C1-C6).

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de metoxi, fluoro, cloro y bromo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X es O, S, NH o CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o X es CH2 e Y es 0.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que -Y-X- es un enlace oxi, tio, amino, metileno, metilenotio, metilenoxi u oximetileno.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que -Y-X- es un enlace oxi, metileno u oximetileno.

9. Un compuesto de fórmula (Ia):


en la que

Ra se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, perfluoro alquilo C1-C6, perfluoro alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, aminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, di-alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, acilo C1-C6, acil C1-C6 oxi, acil C1-C6 oxi alquilo C1-C6, acil C1-C6 amino, alquil C1-C6 tiocarbonilo, alquil C1-C6 tioxo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alquil C1-C6 sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-C6 aminosulfonilo, di-alquil C1-C6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, perfluoro alquilo C1-C6, perfluoro alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, aminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, di-alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, acilo C1-C6, acil C1-C6 oxi, acil C1-C6 oxi alquilo C1-C6, acil C1-C6 amino, alquil C1-C6 tio, alquil C1-C6 tiocarbonilo, alquil C1-C6 tioxo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alquil C1-C6 sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-C6 aminosulfonilo, di-alquil C1-C6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (Ib):


en la que

Ra se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, perfluoro alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, aminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, di-alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, acilo C1-C6, acil C1-C6 oxi, acil C1-C6 oxi alquilo C1-C6, acil C1-C6 amino, alquil C1-C6 tio, alquil C1-C6 tiocarbonilo, alquil C1-C6 tioxo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alquil C1-C6 sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-C6 aminosulfonilo, di-alquil C1-C6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, perfluoro alquilo C1-C6, perfluoro alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, aminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, di-alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, acilo C1-C6, acil C1-C6 oxi, acil C1-C6 oxi alquilo C1-C6, acil C1-C6 amino, alquil C1-C6 tio, alquil C1-C6 tiocarbonilo, alquil C1-C6 tioxo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alquil C1-C6 sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-C6 aminosulfonilo, di-alquil C1-C6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (Ic):


en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, perfluoro alquilo C1-C6, perfluoro alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, aminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, di-alquil C1-C6 aminoalquilo C1-C6, acilo C1-C6, acil C1-C6 oxi, acil C1-C6 oxi alquilo C1-C6, acil C1-C6 amino, alquil C1-C6 tio, alquil C1-C6 tiocarbonilo, alquil C1-C6 tioxo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alquil C1-C6 sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-C6 aminosulfonilo, di-alquil C1-C6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 9 que es:

ácido (2S, 4S)-4-(3-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-2-carboxílico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 10 que se selecciona de:

ácido (2S,4S)-4-(3-Fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(2,3-Difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico; y

ácido (2S,4S)-4-(2,5-Difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona de:

ácido (2S,4S)-4-(3-Fluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(3,6-Difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(2,3-Difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico; y

ácido (2S,4S)-4-(3-Metoxi-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

16. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ia), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo.

17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el otro agente terapéuticamente activo es un inhibidor de PDEV.


 

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