COMBINACIONES QUE COMPRENDEN LIGANDOS ALFA-2-DELTA E INHIBIDORES DE RECAPTACION DE SEROTONINA/NORADRENALINA.

Una combinación que está constituida sustancialmente por una cantidad sinérgica de un ligando alfa-2-delta,

en la que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas

Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta e inhibidores de recaptación de serotonina/noradrenalina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta seleccionado de gabapentina y pregabalina y un inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina (ISRN), a saber, (S,S)-reboxetina, para el tratamiento del dolor. También se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor a través del uso de cantidades eficaces de combinaciones sinérgicas de un ligando alfa-2-delta y ISRN, como se describe anteriormente.

Antecedentes de la invención

Un ligando de receptor de alfa-2-delta es cualquier molécula que se une a cualquier subtipo de la subunidad alfa-2-delta de los canales del calcio humanos. La subunidad alfa-2-delta de los canales del calcio comprende una serie de subtipos de receptor que se han descrito en la bibliografía: por ejemplo N.S. Gee, J. P. Brown, V.U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow y G.N. Woodruff, J. Biol. Chem. 271 (10):5768-76, 1996 (type 1); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li y T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (types 2 and 3); E. Marais, N. Klugbauer, y F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001. (types 2 and 3); y N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (type 4). También pueden ser conocidos como análogos del GABA.

Los ligandos alfa-2-delta se han descrito para una serie de indicaciones. El ligando alfa-2-delta más conocido, es la gabapentina (Nurontin®, ácido 1-aminometil)-ciclohexilacético) y se describió en primer lugar en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y del dolor neuropático.

Un segundo ligando alfa-2-delta, la pregabalina, ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la publicación de la solicitud de patente europea con número EP641330 como un tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor.

Además, la publicación de solicitud de patente internacional número WO0128978, describe una serie de nuevos aminoácidos bicíclicos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus profármacos de fórmula:

en las que n es un número entero de 1 a 4, donde hay estereocentros, cada centro puede ser independientemente R o S, prefiriéndose los compuestos de las Formulas I-IV anteriores en las que n es un número entero de 2 a 4.

Más recientemente, la publicación de solicitud de patente internacional con número WO02/85839 describe ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas:

en las que R¹ y R² se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, siempre que, salvo en el caso de un compuesto triciclooctano de fórmula (XVII), R¹ y R² no sean hidrógeno simultáneamente; para su uso en el tratamiento de una serie de indicaciones, incluyendo el dolor, junto con las combinaciones con: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina; inhibidores de la recaptación mixta de la serotonina-noradrenalina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina; y los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina, por ejemplo la reboxetina.

La solicitud de patente internacional número PCT/IB03/00976, no publicada en la fecha de presentación de la presente invención, describe compuestos de la siguiente fórmula I:

en la que

R₁ es hidrógeno o alquilo(C₁-C₆) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;

R₂ es hidrógeno o alquilo (C₁-C₆) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; o

R₁ y R₂, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros.

R₃ es alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), cicloalquil(C₃-C₆)-alquilo(C₁-C₃), fenilo, fenil-alquilo(C₁-C₃), piridilo, piridil-alquilo(C₁-C₃), fenil-N(H)-, o piridil-N-(H)-, en el que cada uno de los anteriores restos alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, preferiblemente con 0 a 3 átomos de flúor, y en el que dicho fenilo y dicho piridilo y los restos fenilo y piridilo de dicho fenil-alquilo(C₁-C₃) y dicho piridil-alquilo(C₁-C₃), respectivamente pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente con 0 a 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino(C₁-C₃), alquilo(C₁-C₃) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y alcoxi(C₁-C₃) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

R₄ es hidrógeno o alquilo(C₁-C₆) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;

R₅ es hidrógeno o alquilo(C₁-C₆) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y

R₆ es hidrógeno o alquilo(C₁-C₆),

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Muchos tipos de trastornos neurológicos se originan a partir de trastornos en los circuitos cerebrales que transmiten las señales que usan ciertos neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores de monoamina incluyen, por ejemplo serotonina (5-HT), norepinefrina (noradrenalina), y dopamina. Estos neurotransmisores viajan desde el terminal de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la fisura sináptica) y se unen a las moléculas receptoras en la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante el transporte (es decir, la recaptación) del neurotransmisor de vuelta a la neurona presináptica.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) funcionan inhibiendo la recaptación de la serotonina mediante neuronas aferentes. Los ISRS bien conocidos en la técnica incluyen, pero no se limitan a la sertralina (Zoloft®), el metabolito de la sertralina, desmetilsertralina, la fluoxetina (Prozac®), norfluoxetina (el metabolito de fluoxetina desmetilada), fluvoxamina (Luvox®), paroxetina (Seroxat®, Paxil®) y su formulación alternativa, Paxil-CR®, citalopram (Celexa®), el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram (Lexapro®), d,l-fenfluramina (Pondimin®), femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona (Serxone®), cericlamina y trazodona (Desyrel®).

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina (o norepinefrina) (ISRN) funcionan aumentando los niveles de noradrenalina. Los ISRN bien conocidos en la técnica incluyen, pero no se limitan a, la reboxetina (Edronax®) y todos los enantiómeros de la reboxotina, es decir, (R/R, S/S, R/S, S/R), desipramina (Norpramin®), maprotilina (Ludiomil®), lofepramina (Gamanil®), mirtazepina (Remeron®), oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina (Bolvidon®), bupropión (Wellbutrin®), el metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina (Merital®) y viloxazina (Vivalan®).

Los inhibidores de la recaptación doble de la serotonina-noradrenalina (IRDSN), que inhiben la recaptación tanto de la serotonina como de la norepinefrina incluyen la venlafaxina (Effexor®), el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina (Anafranil®), el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipran e imipramina (Tofranil®, o Janimine®).

Sumario...

1. Una combinación que está constituida sustancialmente por una cantidad sinérgica de un ligando alfa-2-delta, en la que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el dolor es dolor neuropático.

4. Una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente adecuado.

5. Uso de una cantidad eficaz de forma sinérgica de un ligando alfa-2-delta, en el que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.

6. Uso según la reivindicación 5 en el que el dolor es dolor neuropático.

7. Un kit que comprende:

a. un ligando alfa-2-delta seleccionado del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

b. (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y c. un recipiente.