DERIVADOS DE FORMAMIDA UTILES COMO ADRENOCEPTORES.

Un compuesto de fórmula general (1),

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/000619.

Solicitante: PFIZER LIMITED
PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: RAMSGATE ROAD,SANDWICH, KENT CT13 9NJ.

Inventor/es: JAMES, KIM, BUNNAGE, MARK, EDWARD, BROWN, ALAN DANIEL, LANE,CHARLOTTE ALICE LOUISE, LEWTHWAITE,RUSSELL ANDREW, PRICE,DAVID ANTHONY, GLOSSOP,PAUL,ALAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C237/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › conteniendo la estructura carbonada ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C237/30 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C237/32 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno.
  • C07C311/46 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
  • C07C317/32 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C323/41 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono acíclico.
  • C07C323/42 C07C 323/00 […] › siendo Y un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D213/40 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
  • C07D217/06 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado por ácidos carbónico o carboxílico, o con sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D217/16 C07D 217/00 […] › sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D221/24 C07D […] › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Canfidinas.
  • C07D295/192 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › de ácidos carboxílicos aromáticos.
  • C07D335/02 C07D […] › C07D 335/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › no condensados con otros ciclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/135 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • C07C217/60 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
  • C07C233/43 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.

Clasificación antigua:

  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • C07C217/60 C07C 217/00 […] › unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
  • C07C233/43 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.

Fragmento de la descripción:

Derivados de formamida útiles como adrenoceptores.

La presente invención se refiere a agonistas de ß2 de fórmula general:


en la que R1, R2, n y Q1 tienen los significados que se indican a continuación, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a los usos de dichos derivados.

Los adrenoreceptores son miembros de la gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La propia superfamilia de adrenoreceptores se divide en la subfamilia a y ß componiéndose la subfamilia ß de al menos tres subtipos de receptores: ß1, ß2 y ß3. Estos receptores muestran patrones de expresión diferenciales en los tejidos de diversos sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores ß2 adrenérgicos (ß2) se expresan principalmente en las células del músculo liso (por ejemplo, músculo liso vascular, bronquial, uterino o intestinal), mientras que los receptores ß3 adrenérgicos se expresan principalmente en los tejidos grasos (por lo tanto, los agonistas de ß3 podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y diabetes) y los receptores ß1 adrenérgicos se expresan principalmente en los tejidos cardíacos (por lo tanto, los agonistas de ß1 se usan principalmente como estimulantes cardíacos).

La patofisiología y los tratamientos de las enfermedades de las vías respiratorias se han revisado extensamente en la bibliografía (por referencia véase Barnes, P.J. Chest, 1997, 11:2, págs. 17S-26S y Bryan, S.A. y col, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, págs. 25-42) y, por lo tanto, se incluirá únicamente un breve resumen en este documento para proporcionar alguna información anterior.

Los glucocorticosteroides, anti-leucotrienos, teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas de ß2 constituyen clases de fármacos que actualmente se usan para tratar enfermedades alérgicas o no alérgicas de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las orientaciones para el tratamiento de estas enfermedades incluyen agonistas de ß2 inhalados tanto de corta como de larga actuación. Los agonistas de ß2 de aparición rápida, de corta actuación se usan para "rescatar" la broncodilatación, mientras que las formas de larga actuación proporcionan alivio prolongado y se usan como terapia de mantenimiento.

La broncodilatación está mediada mediante el agonismo del adrenoreceptor ß2 expresado en las células de la musculatura lisa de las vías respiratorias, dando como resultado la relajación y por tanto la broncodilatación. Por lo tanto, como antagonistas funcionales, los agonistas de ß2 pueden prevenir e invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y endotelinas. Debido a que los receptores ß2 están tan ampliamente distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas de ß2 también pueden afectar a otros tipos de células que desempeñan una función en el asma. Por ejemplo, se ha descrito que los agonistas de ß2 pueden estabilizar mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede ser cómo los agonistas de ß2 bloquean la broncoconstricción inducida por alergenos, ejercicio y aire frío. Adicionalmente, los agonistas de ß2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias de seres humanos, que dan como resultado broncoconstricción reducida de reflejo colinérgico.

Además de las vías respiratorias, también se ha establecido que los adrenoreceptores ß2 también se expresan en otros órganos y tejidos y por tanto los agonistas de ß2, tales como los descritos en la presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alergias en la piel, psoriasis, enfermedades dérmicas proliferativas, glaucoma y en afecciones en las que hay una ventaja disminuyendo la acidez gástrica, particularmente en ulceras gástricas y pépticas.

Sin embargo, numerosos agonistas de ß2 están limitados a su uso debido a su baja selectividad o a efectos secundarios adversos que conducen a una exposición sistémica elevada y principalmente mediada a través de la acción de los adrenoreceptores ß2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, agitación). Por lo tanto existe una necesidad para agentes de esta clase mejorados.

Por consiguiente, aún existe una necesidad para nuevos agonistas de ß2 que tendrían un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo en términos de potencia, selectividad, farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos agonistas de ß2.

Se han descrito ya diversos derivados de formamida. Por ejemplo, el documento US2004/0006102 describe compuestos activos como agonistas de ß2 de fórmula:


El documento US2003/0229058 describe agonistas selectivos de ß2 de fórmula:


El documento EP-A-1235787 describe agonistas de ß2 de fórmula (I):

(I)(L)p(X)q

El documento CH 686 869 A describe agonistas de ß2 que contienen el siguiente fragmento estructural:


El documento ES-A-2 005 492 describe un procedimiento para la preparación de


Sin embargo, ninguno de los derivados de formamida anteriores ha mostrado un perfil farmacológico que permita que se usen como fármacos eficaces en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, tales como enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias; en particular por la vía de inhalación.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1):


en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta o para,

- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4;
- n es 0, 1 ó 2;
- Q1 es un grupo seleccionado entre,

en la que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado por un átomo de carbono,

y un grupo *-NR8-Q2-A, en el que Q2 es un alquileno C1-C4, R8 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, estando dicho alquilo opcionalmente enlazado por uno o más, preferentemente 1, 2, 3 ó 4, átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo

- R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C1-C4
- R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula general (1),


en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta o para,

- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4;
- n es 0, 1 ó 2;
- Q1 es un grupo seleccionado entre,

en el que p es 1 ó 2 y q es 1 ó 2, estando dicho grupo opcionalmente enlazado por un átomo de carbono,

y un grupo *-NR8-Q2-A, en el que Q2 es un alquileno C1-C4, R8 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, estando dicho alquilo opcionalmente enlazado por uno o más átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo

- R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C1-C4
- R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo;

o, cuando sea apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es ciclohexilo o adamantilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es un grupo


en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CO2R9, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C1-C4 con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H;

en el que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q1 es un grupo *-NH-Q2-A, en el que A es un grupo


en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3,N(CH3)2, N(C=O)CH3, C(=O)NH2, COOCH3, SO2CH3, SO2NH2, CN, halo, CF3 y fenilo opcionalmente sustituido con OH.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo


en el que uno de R3 a R7 es OH o fenilo sustituido con OH.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es naftilo opcionalmente sustituido con OH.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- o -C(CH3)2-.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Q2 es -CH2-.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es


en las que R3, R4, R5 y R6 son H.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es H o alquilo C1-C4 y R2 es alquilo C1-C4.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 es H o CH3 y R2 es H o CH3.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, en el que n es 0 ó 1.

13. El estereoisómero (R,R) de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en la posición meta.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por

N-Bencil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;

N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;

N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben- zamida;

N-[2-(2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}ben- zamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-naftalen-1-iletil)benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]benzamida;

N-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;

N-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propilbenzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-fenetil-benzamida;

N-Ciclohexilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;

N-[5-((1R)-2-{1,1-Dimetil-2-[3-(piperidina-1-carbonil)fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(3-fenilpropil)benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-indan-2-ilbenzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]benzamida;

N-(4-Dimetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-3-il-metil)benzamida

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metil-fenil)etil]benzamida;

N-(4-Acetilaminobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida;

N-Adamantan-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(6-hidroxi-naftalen-N-2-ilmetil)benzamida;

N-(3,6-Dicloro-2-hidroxibencil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}benzamida;

N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-4-il-metil)benzamida;

N-Adamantan-1-il-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

N-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)acetamida;

Éster metílico del ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil} fenil)-acetilamino]metil}benzoico;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorometoxi-bencil)acetamida;

N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-cetamida;

N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)acetamida;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida;

N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

N-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida;

2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;

N-(4-Ciano-bencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida;

2-(3-{2-[(2R)2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metanosulfonil-bencil)-acetamida;

2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metilsulfanil-bencil)-acetamida;

2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-N-(4-trifluorometil-bencil)-acetamida;

2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida;

N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida;

2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-0(4'-hidroxi-bifenil-3-ilmetil)-acetamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]-benzamida;

N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida;

N-[2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida;

3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-propil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metil-propil]benzamida;

2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamida;

N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propil}fenil)acetamida; y,

N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida.

16. N-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal o una forma derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, una forma o composición derivada del mismo, farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.

23. El uso de un compuesto de fórmula (1) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo constituido por:

• asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma idiopática, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma idiopática de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o infección viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil sibilante y bronquiolitis,
• broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema,
• enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias o de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dipnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción de las vías respiratorias progresiva, irreversible, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad respiratoria asociada con hipertensión pulmonar,
• bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis de croupus, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estreptococal o estreptococal y bronquitis vesicular,
• lesión pulmonar aguda,
• bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.

24. Combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 con otro agente (o agentes) terapéutico seleccionado de:

(a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP),
(b) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,
(c) antagonistas de los receptores de histamina incluyendo los antagonistas de H1 y de H3,
(d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoreceptores a1 y a2 para el uso descongestivo,
(e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX, inhibidores de COX-1 o COX-2 tanto selectivos como no selectivos (AINE),
(j) glucocorticosteroides orales e inhalados,
(k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a),
(m) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas de los receptores de quinina-B1 y B2,
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MPM),
(q) antagonistas de los receptores de taquinina NK1, NK2 y NK3,
(r) inhibidores de elastasa,
(s) antagonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa
(u) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2,
(v) moduladores de la ruta de NF?ßi, por ejemplo, inhibidores de IKK,
(w) moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como MAP quinasa p38 o syk quinasa,
(x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos
(y) antibióticos,
(z) inhibidores de HDAC, e,
(aa) inhibidores de quinasa P13.

 

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