DERIVADOS DE INDOL-3-AZUFRE.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

Derivados de indol-3-azufre.

La presente invención se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su preparación.

El documento de patente EPA 1170594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la prostaglandina D2 actúa como mediador, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se describen compuestos activos en receptores de PAF en el documento de EE.UU. 5.486.525 y el documento de EE.UU. 5.567.711. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos ácidos acéticos de indoles son activos frente al receptor CRTh2, y como consecuencia, se espera que sean útiles potencialmente para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

n representa 1 halógeno, 2;

R¹ es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO₂R⁴, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁹SO₂R⁴, NR⁹CO₂R⁴, NR⁹COR⁴, arilo, heteroarilo, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o alquilo C_1-6, estando opcionalmente sustituidos los últimos cinco grupos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR⁷ y NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R² es hidrógeno, halógeno, CN, SO₂R⁴ o CONR⁵R⁶, COR⁴ o alquilo C_1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR⁸ y NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R³ es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO₂R⁴, OH, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁹SO₂R⁴, NR⁹CO₂R⁴, NR⁹COR⁴, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, alquilo C₁-C₆, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR⁷ y NR⁸R⁹, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R⁴ representa arilo, heteroarilo, o alquilo C₁-C₆, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR¹⁰ y NR¹¹R¹² S(O)_xR¹³ (donde x = 0, 1 ó 2), CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, nitro;

R⁵ y R⁶ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, un arilo, o un heteroarilo, pudiendo los últimos tres estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR¹³ y NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, nitro;

o

R⁵ y R⁶, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O S(O)_x donde x es 0, 1 ó 2, NR¹⁶, y el anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C₁-C₃;

R⁷ y R¹³ representan independientemente un grupo alquilo C₁-C₆, un grupo arilo o heteroarilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;

R⁸ representa un átomo de hidrógeno, C(O)R⁹, alquilo C₁-C₆ (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, grupos arilo o heterarilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo o un heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno;

cada uno de R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C₁-C₆, un grupo arilo o un heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y

R¹⁶ es hidrógeno, alquilo C_1-4, -C(O)-alquilo C₁-C₄, C(O)Y-alquilo C₁-C₄, Y es O o NR⁷.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal, ramificado o cíclico.

Arilo es fenilo y naftilo.

Cuando R⁴ es heteroarilo esto incluye anillos aromáticos de 5-6 miembros o puede ser un sistema de anillo bicíclico 6,6- ó 6,5- fusionado, conteniendo cada anillo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolicina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona.

Anillos heterocíclicos como se definen para R⁵ y R⁶ significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.

Preferiblemente, n es 2.

Preferiblemente R¹ es halógeno, nitrilo, alquilo C_1-6 o SO₂R⁴, NO₂, NR⁹COR⁴, NR⁹SO₂R⁴, arilo, NR⁵R⁶. Más preferiblemente R¹ es metilo, nitrilo, cloro, SO₂Me, SO₂Et, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, fenilo, NH(alquil).

El(los) grupo(s) R¹ puede(n) estar presente(s) en cualquier posición adecuada sobre el anillo indol, preferiblemente el(los) grupo(s) R¹ está(están) en la posición 5 y/o posición 4. Preferiblemente el número de sustituyentes R¹ diferentes de hidrógeno es 1 ó 2.

Preferiblemente R² es alquilo C_1-6, más preferiblemente metilo.

Preferiblemente R³ es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ o nitrilo. Más preferiblemente R³ es fenilo opcionalmente sustituido por cloro, metilo, etilo, ciano o metoxi.

Los sustituyentes pueden estar presentes...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

en la que:

n representa 1 ó 2;

R¹ es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO₂R⁴, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁹SO₂R⁴, NR⁹CO₂R⁴, NR⁹COR⁴, arilo, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o alquilo C_1-6, estando opcionalmente sustituidos los últimos cuatro grupos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR⁷ y NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R² es hidrógeno, halógeno, CN, SO₂R⁴ o CONR⁵R⁶, COR⁴ o alquilo C_1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR⁸ y NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R³ es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO₂R⁴, OH, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NR⁹SO₂R⁴, NR⁹CO₂R⁴, NR⁹COR⁴, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, alquilo C₁-C₆, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR⁷ y NR⁸R⁹, S(O)_xR⁷ donde x es 0, 1 ó 2;

R⁴ representa arilo, heteroarilo, o alquilo C₁-C₆, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR¹⁰ y NR¹¹R¹², S(O)_xR¹³ (donde x = 0, 1 ó 2), CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, nitro;

R⁵ y R⁶ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, o un grupo arilo, pudiendo los dos últimos estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR¹³ y NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, nitro;

o

R⁵ y R⁶ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)_x donde x es 0, 1 ó 2, NR¹⁶, y el propio anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C₁-C₃;

R⁷ y R¹³ representan independientemente un grupo alquilo C₁-C₆, o un grupo arilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;

R⁸ representa un átomo de hidrógeno, C(O)R⁹, alquilo C₁-C₆ (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o un grupo arilo que también pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno;

cada uno de R⁹ R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C₁-C₆, o un grupo arilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y

R¹⁶ es hidrógeno, alquilo C_1-4, -C(O)-alquilo C₁-C₄, C(O)Y-alquilo C₁-C₄, Y es O o NR⁷.

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que n es 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R¹ es halógeno, nitrilo, alquilo C_1-6 o SO₂R⁴, NO₂, NR⁹COR⁴, NR⁹SO₂R⁴, arilo, NR⁵R⁶.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el(los) sustituyente(s) R¹ está/están en la posición 4 y/o 5.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R² es alquilo C_1-6.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R³ es fenilo sustituido con halógeno, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ o nitrilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R³ es fenilo opcionalmente sustituido por cloro, metilo, etilo, ciano o metoxi.

8. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R³ es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético,

ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético;

ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético,

ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)-fenil]sulfonil]-1H-indol-1-acético, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en terapia.

11. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2.

12. El uso según la reivindicación 11 en el que la enfermedad es asma o rinitis.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

        (a)        oxidación de un compuesto de fórmula (II):

                en el que R¹⁷ es hidrógeno o alquilo y R¹, R² y R³ son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, o

        (b)        la reacción de un compuesto de fórmula (III):

                en el que R¹, R² y R³ son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (IV):

(IV)R¹⁸-O(CO)CH₂-L

                donde R¹⁸ es un grupo alquilo y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente después de éste (a) o (b) en cualquier orden:

•        vtcortaunahidrolizar el grupo éster R¹⁷ o R¹⁸ en el ácido correspondiente

•        vtcortaunaeliminar cualquier grupo protector

•        vtcortaunaformar una sal farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (II)

en el que R¹⁷ es hidrógeno o alquilo y R¹, R² y R³ son como se definieron para la fórmula (I) en la reivindicación 1.

15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R¹ es metilo, nitrilo, cloro, SO₂Me, SO₂Et, NHCOR⁴, fenilo o NH(alquilo).

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15 en el que R² es alquilo C_1-6.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en el que R³ es fenilo sustituido con halógeno, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ o nitrilo.