DERIVADOS DE AZOLOPIRIDIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE LIPASAS Y FOSPOLIPASAS.

Un compuesto de la fórmula general I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/005095.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.

Inventor/es: PETRY, STEFAN, TENNAGELS, NORBERT, HEUER, HUBERT, ZOLLER, GERHARD, DR., MULLER, GUNTER, DR..

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 19 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D498/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/424 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ácido clavulánico.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de azolopiridin-2-ona como inhibidores de lipasas y fospolipasas.

La presente invención se refiere a derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como sustancias medicinales.

Compuestos de similar estructura son conocidos por el documento EP 1275653. Sin embargo, estos se utilizan como fungicidas.

Están descritos en la técnica anterior compuestos con efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, por ejemplo en los documentos WO2004/035550, WO2005/073199 o WO03/051842.

Están descritos en la técnica anterior compuestos con efecto inhibidor sobre la lipasa endotelial, por ejemplo en los documentos WO2004/094394, WO2004/094393.

Es objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que producen una inhibición de la lipasa sensible a hormonas o de la lipasa endotelial.

Son objeto de la invención derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I


en donde:

X significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- ó =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-; Y significa -O- ó -S-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3)-alquileno (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, alquil (C1-C6)-carbonilo, COOR3, trifluorometilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-O-alquilo (C1-C6), O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-OH, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido una o más veces con F; R1 significa alquilo (C4-C16), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metiloxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo; R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6); o bien

R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO2- no pueden ser adyacentes;

R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo;

R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C1-C6), halógeno, trifluoro-metilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), cicloalquilo (C3-C12), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14);

las formas tautómeras de los compuestos y sus sales fisiológicamente tolerables.

Se prefieren compuestos de la fórmula I en los que

R1 significa alquilo (C5-C16), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metiloxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo.

Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I en los que

X significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- ó =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-; Y significa -O-, -S-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, COOR3, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), alquil (C1-C6)-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-O-alquilo (C1-C6), O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido una o más veces con F; R1 significa alquilo (C6-C12), alquilen (C1-C3)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C3)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C3)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino, trifluorometilo; R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6); o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes;

R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo;

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general I


en la que:

X significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-; Y significa -O- o -S-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3)-alquileno (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, alquil (C1-C6)-carbonilo, COOR3, trifluorometilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-O-alquilo (C1-C6), O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-OH, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido una o más veces con F; R1 significa alquilo (C4-C16), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo; R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6); o bien

R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales del sistema de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO2- no pueden ser adyacentes;

R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo;

R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C1-C6), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), cicloalquilo (C3-C12), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14);

las formas tautómeras de los compuestos y sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

X significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-; Y significa -O-, -S-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, COOR3, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), alquil (C1-C6)-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-O-alquilo (C1-C6), O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido una o más veces con F; R1 significa alquilo (C6-C12), alquilen (C1-C2)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C2)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino, trifluorometilo; R2 significa hidrógeno; o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes;

R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo;

R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C1-C6), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10).

3. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque

X en las posiciones 5, 6 y 7, de forma idéntica o diferente, representa =C(-R)-, en la posición 4 representa =N-.

4. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque

X cuando sea apropiado, en las posiciones 4 ó 7 representa =C(-R)- con R = hidrógeno, en las posiciones 5 ó 6 representa =C(-R)- con R distinto de hidrógeno.

5. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en la que:

Y significa -O-, -S-; R1 significa alquilo (C6-C12), bencilo, alquilen (C1)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3) o trifluorometilo; R2 significa hidrógeno; o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a dos átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -NR6-, en la cual R4 es como se ha definido antes, y R6 es alquilo (C1-C6) o ciclopropilo.

6. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque

Y significa -O-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6); R1 significa alquilo (C6-C12), bencilo, -CH2-alquilen-heteroarilo(C5-C12), -CH2-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3) o trifluorometilo; R2 significa hidrógeno.

7. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

Y significa -O-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6); R1 significa alquilo (C6-C12), bencilo, -CH2-ciclohexilo, indanilo, tetrahidronaftilo, donde los bencilo, ciclohexilo, indanilo o tetrahidronaftilo pueden estar sustituidos con alquilo (C1-C6); R2 significa hidrógeno.

8. Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7.

9. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.

10. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

11. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus y las secuelas asociadas con la misma.

12. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias y sus secuelas.

13. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con el síndrome metabólico.

14. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con nivel de HDL reducido.

15. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos ateroscleróticos.

16. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con al menos un ingrediente activo adicional para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

17. Un procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se mezclan estos últimos con un vehículo farmacéuticamente adecuado y se lleva esta mezcla a una forma adecuada para la administración.

18. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque derivados de azolopiridin-2--ona de la fórmula II

a) son acilados con cloruros de carbamoílo de la fórmula III;

o bien

b) son hechos reaccionar en dos pasos, en primer lugar con fosgeno o equivalentes tales como clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo y en un segundo paso con aminas de la fórmula IV,

en las que los sustituyentes tienen los significados antes indicados.


19. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I con R2 igual a hidrógeno según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula II con isocianatos de la fórmula V: O=C=N-R1.



 

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