DERIVADOS DE ACIDO FOSFINICO.

Ácido {2-(S)-Hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o sal

Derivados de ácido fosfínico.

La presente invención se relaciona con derivados de ácido fosfínico como antagonistas GABA_B, su preparación, su uso como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La EP 0543780 A2 describe ácidos amino alcanofosfínicos que son antagonistas GABA_B. La EP 0463560A1 describe ácidos aminoalcanofosfínicos N sustituidos alifáticos que son antagonistas GABA_B.

La invención proporciona un compuesto de la fórmula I

en donde

R es alquilo (C_3-5), dialcoximetilo (C_1-4), cicloalquilo (C_3-6)alquilo (C_1-4) o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo aromático por uno a tres radicales seleccionados de alquilo (C_1-4), alcoxi (C_1-4) y halo,

R₁ es hidrógeno o hidroxi,

R₂ es un grupo de la fórmula

en donde

R_a es alcoxi (C_1-4), y

R₃ es hidrógeno o alquilo (C_1-4),

o una sal del mismo,

en donde dicho compuesto de la fórmula I es ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o de sal.

Por razón de su naturaleza anfotérica, los compuestos de fórmula I pueden formar ambas sales de adición ácida y sales con bases.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, que comprenden, un compuesto de la fórmula II,

en donde R y R₂ son como se definió anteriormente, R₄ es un grupo protector hidroxi, R₅ es hidrógeno o hidroxi protegido y R₆ es R³ como se definió anteriormente o un grupo protector amino, o en una sal del mismo, liberar el grupo hidroxi al reemplazar el grupo protector hidroxi R₄ por hidrógeno y, cuando sea apropiado, liberar el grupo hidroxi R₁ del grupo hidroxi protegido R₅, remover el grupo protector amino R₆ y, si se desea, convertir un compuesto resultante en un compuesto diferente de la fórmula I, separar una mezcla de isómeros en sus componentes y/o convertir una sal en el compuesto libre correspondiente o viceversa.

Los grupos protectores hidroxi y protectores amino adecuados se conocen bien en la literatura. También las etapas de liberar los grupos grupo hidroxi y remover los grupos protectores amino se pueden efectuar en una forma convencional.

Se pueden llevar a cabo las etapas de conversión posterior en sucesión o simultáneamente de acuerdo con métodos conocidos per se.

Preferiblemente, todos los grupos protectores hidroxi- y amino se reemplazan por hidrógeno en una única etapa mediante tratamiento con un haluro de tri-alquilsililo inferior, tal como trimetilbromosilano, o con un ácido, preferiblemente a ácido hidrohálico, por ejemplo ácido clorhídrico, bajo condiciones hidrolíticas.

Los materiales de partida de la fórmula II se pueden preparar por ejemplo al hacer reaccionar de manera habitual un compuesto de la fórmula III

en donde R, R₄ y R₅ son como se definió anteriormente y X es halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, con un compuesto de la fórmula IV

en donde R₂ y R₆ son como se definió anteriormente.

Los compuestos de fórmula III y IV se conocen o se pueden producir en forma análoga a los procedimientos conocidos.

Los compuestos novedosos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, aquí adelante denominados como los agentes de la invención, tienen propiedades antagonistas de GABA_B valiosas. En particular, ellos exhiben unión efectiva al receptor GABA_B y demuestran ser los antagonistas de GABA (ácido y-aminobutírico) en aquel receptor.

Los agentes de la invención interactúan en el receptor GABA_B con valores IC₅₀ de aproximadamente 10^-8M (moles/l) y por encima en membranas de corteza cerebral de las ratas. En contraste con los agonistas GABA_B tales como baclofeno, ellos no potencian la estimulación del adenilato ciclasa mediante noradrenalina en secciones de corteza cerebral de rata, sino que actúan como un antagonista a la acción del baclofeno. También se puede demostrar el antagonismo a baclofeno in vitro en modelos electrofisiológicos, por ejemplo la preparación de sección de hipocampo "epiléptica" inducida por penicilina, en donde el baclofeno en una concentración de 6 µm inhibe las descargas "similares a epilepsia" de las células piramidales. Los agentes de la invención actúan como antagonistas a baclofeno en concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 µM. In vivo, se puede demostrar el antagonismo mediante iontoforesis de baclofeno en corteza cerebral de ratas y mediante administración sistémica de antagonistas en dosis de 10 a 100 mg/kg. En dosis de aproximadamente 30 mg/kg, ocurre el antagonismo a la acción de baclofeno para relajación del músculo, que se mide en el modelo Rotarod.

Los agentes de la invención no solo exhiben antagonismo a baclofeno, sino que también exhiben una acción independiente como antagonistas a GABA endógeno. De acuerdo con lo anterior, los antagonistas son activos en modelos de comportamiento convencionales que son característicos de propiedades antidepresivas, ansiolíticas y/o nootrópicas. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son activos en la administración oral en la prueba flotante de acuerdo con Porsolt, en la prueba Geller, la prueba de evasión pasiva retrasada (modificación de único intento) en situaciones de preprueba y postprueba, en las dos pruebas de cámara y laberinto complejo. Más aún, en los estudios sobre monos Rhesus se observa un instinto para el juego incrementado, curiosidad, comportamiento de acicalamiento social y una reducción en los síntomas de ansiedad.

Los agentes de la invención son por lo tanto adecuados como nootrópicos, antidepresivos y ansiolíticos, y para el tratamiento de síntomas de insuficiencia cerebral, déficit de cognición, depresión, depresión emocional esp., enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, o déficits cognitivos, por ejemplo en pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, o esquizofrenia.

Más aún se ha encontrado que los agentes de la invención tienen propiedades anti-ausencia pronunciadas in vivo.

Se pueden demostrar estas propiedades en una cepa particular de ratas sobre la base de su acción inhibidora pronunciada en descargas "pico y onda" espontáneas en el modelo animal para epilepsia parcial descritas en Vergnes et al. Neurosci. Lett. 33, 97-101 (1982). Los agentes de la invención son por lo tanto adecuados como ingredientes activos en los medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de epilepsias del tipo "petit mal", de ambas epilepsias parciales espontáneas, tales como epilepsias parciales espontáneas en niños y gente joven, y ausencias atípicas, tales como ausencias por síndrome de Lennox-Gastaut, y también de ausencias que ocurren como efectos colaterales no deseados en el caso del tratamiento con antiepilépticos "gran mal" convencionales, tales como fenitoína, carbamazepia o Vigabatrin® y antiepilépticos que tiene el mismo perfil o un perfil de actividad similar.

Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se trata. Sin embargo, en general, se indican resultados satisfactorios en animales a ser obtenido en una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal del animal. En mamíferos mayores, por ejemplo humanos, una dosificación diaria...

1. Ácido {2-(S)-Hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o sal.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un producto farmacéutico.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad o epilepsia.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad o epilepsia.

6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, insuficiencia cerebral, déficits de cognición, depresión, esquizofrenia, o ansiedad.