PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE 4'-AZIDOCITIDINA.

- Procedimiento para la preparación de la 4'- azidocitidina de la fórmula **Fórmula** de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

el cual se caracteriza por el hecho de que, en donde, a) un 4'-azidotriacilnucleósido de la fórmula **Fórmula** R 1 y R 2 , se seleccionan de una forma independiente de entre COR 4 y C(=O)OR 4 , ó R 1 y R 2 , conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente **Fórmula** R 3 , se selecciona de entre COR 4 y C(=O)OR 4 , y R 4 , es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano, se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula **Fórmula** en donde, R 1 , R 2 y R 3 , son tal y como se han definido anteriormente, arriba; b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula **Fórmula** en donde, R 1 , R 2 y R 3 , son tal y como se han definido anteriormente, arriba, y c) la amina de la fórmula IIIb, se transforma, finalmente, en la 4'-azido-citidina de la fórmula I

La presente invención, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 4'-azidocetidina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste. La 4'-azidocitidina de la fórmula I, es de utilidad, para tratar enfermedades mediatizadas por virus, particularmente, las enfermedades mediatizadas por HCV.

La 4'-azidocitidina de la fórmula I y un par de vías trayectorias sintéticas, para su preparación, se han descrito en el documento de publicación de patente PCT WO 2004 / 046 159, y en la publicación de patente WO 2005 / 000 864 A1.

Para la transformación de la 4'-azidotriaciluridina, en la 4'-azidocitidina deseada, se sugirió el llevar a cabo la reacción, en presencia de triazol, oxicloruro fosforoso y trietilamina. No obstante, se encontró el hecho de que, el uso de triazol, no es favorable, en un proceso a escala técnica, debido a su reducida biodegradabilidad.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención, el proporcionar un procedimiento, el cual pueda realizarse a escala técnica, y que no sufra de las desventajas como las que se han destacado anteriormente, arriba.

Se encontró que, con el procedimiento de la presente invención, podrían superarse estas desventajas.

El procedimiento de la presente invención, comprende la preparación de la 4'-azidocitidina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el cual se caracteriza por el hecho de que,

a) un 4'-azidotriacilnucleósido de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde,

R1 y R2, se seleccionan de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

**(Ver fórmula)**

R3, se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano, se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;

b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

finalmente, en la 4'-azido-citidina de la fórmula I.

El término “alquilo C1-12”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa una residuo de hidrocarburo, de cadena no ramificada o ramificada, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-12 representativos, incluyen a los grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo ó hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo ó dodecilo.

El término “alcoxi c1-6), tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa un resido alquil C1-6-oxi, de cadena no ramificada o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquil C1-6-oxi, incluyen a los grupos metiloxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, ibutiloxi, t-butiloxi, pentiloxi ó hexiloxi.

El término “hidrato”, tal y como se conoce aquí, en este documento, significa que, la 4'-azido-citidina de la fórmula I, incluye una cantidad estequiométrica, o no estequiométrica, de agua, enlazada mediante fuerzas intermoleculares, no covalentes.

El término sales farmacéuticamente aceptables, se refiere a sales de la 4'-azidocitidina, de la fórmula I, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos (como por ejemplo, el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico), el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico, y por el estilo, y con ácidos orgánicos (como por ejemplo, el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido málico, el ácido salicílico, el ácido cítrico, el ácido metanosulfónico, y el ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo). La formación y aislamiento de tales tipos de sales, puede llevarse a cabo y concordancia con procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica.

Etapa a)

La etapa a), comprende la transformación de un derivado protegido de 4'-azido-uridina, de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, con imidazol, oxicloruro fosforoso y trietilamina, en el compuesto de imidazol de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba.

Usualmente, el procedimiento, se realiza en presencia de un disolvente orgánico, de una forma preferible, en cloruro de metileno, THF ó 2-metiltetrahidrofurano, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes que van desde 0°C hasta 80°C, de una forma preferible, comprendida dentro de unos márgenes que van desde 0°C hasta 65°C.

El imidazol, como norma, se utiliza en un exceso, el cual es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 4,0 equivalentes, hasta 10,0 equivalentes, de una forma preferible, desde 5,0 equivalentes hasta 8,0 equivalentes, con relación a un equivalente del 4'azidotriazil-nucleósido de fórmula II.

El oxicloruro fosforoso, como norma, se utiliza en un exceso, el cual es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 1,0 equivalentes, hasta 2,0 equivalentes, de una forma preferible, desde 1,4 equivalentes hasta 1,7 equivalentes, con relación a un equivalente del 4'-azidotriazil-nucleósido de fórmula II.

Los 4'-azidotriazil-nucleósidos de fórmula II, pueden sintetizarse, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 5, de la publicación prioritaria PCT WO 2005 / 000 864 A1.

El compuesto de imidazol de la fórmula IIA, es un nuevo compuesto y, por lo tanto, ése es una forma de prestación adicional de la presente invención.

Se prefiere, particularmente, el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, en donde, R1 y R2, son benzoílo, ó R1 y R2, conjuntamente, forman

**(Ver fórmula)**

y R3, es 3-clorobenzoílo.

El compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, puede aislarse a partir de la mezcla de reacción, siguiendo procedimientos conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, procediendo a recuperar éste, de la fase orgánica, como por ejemplo, mediante evaporación.

Como norma, el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete directamente, sin aislarlo a partir de una fase orgánica, a la amonólisis, en la etapa b).

Etapa b)

La etapa b, comprende la amonólis del compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula IIIb.

La amonólisis, se realiza, de una forma usual, en un disolvente orgánico, tal como el cloruro de metilenos, el tetrahidrofurano ó el 2-metiltetrahidrofurano, de una forma preferible, tetrahidrofurano ó 2-metiltetrahidrufurano, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, de una forma preferible, de 25°C a 45°C.

Las soluciones acuosas de amoníaco apropiadas, tienen un contenido de amoníaco, correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van de un 20% a un 30% y, como norma, éstas tienen un contenido de amoníaco de aproximadamente el 25%.

La duración de la amonólisis, depende, ampliamente, de la cantidad de amoníaco y de la temperatura de reacción.

La amina de la fórmula IIIa, puede aislarse siguiendo procedimientos conocidos por parte la persona experta en el arte especializado de la técnica, pero como norma, ésta se

utiliza directamente en la etapa c).

Etapa c)

La etapa c), comprende la transformación de la amina de la fórmula IIIb, en la 4'-azidocitidina de la fórmula I.

En el caso en que, R1, R2 y R3, se seleccionen de una...

1. Procedimiento para la preparación de la 4'azidocitidina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el cual se caracteriza por el hecho de que,

a) un 4'-azidotriacilnucleósido de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde,

R1 y R2, se seleccionan de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

**(Ver fórmula)**

R3, se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano,

se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;

b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

finalmente, en la 4'-azido-citidina de la fórmula I.

2. Procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, la formulación del compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, en la etapa a), se realiza en presencia de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0°C a 80°C.

3. Procedimiento de la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que, como disolvente orgánico, se utiliza compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se utiliza directamente, sin un aislamiento, para la amonólisis en la etapa b).

5. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, la amonólisis en la etapa b), se realiza en un compuesto orgánico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C.

6. Procedimiento de la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que, como disolvente orgánico, se utiliza tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano ó cloruro de metileno.

7. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que, la formulación del compuesto de imidazol de la fórmula IIIb, se utiliza directamente, sin un aislamiento, para la transformación en la etapa c).

8. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, en el caso en que, R1, R2 y R3, se seleccionen de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, la transformación, en la etapa c), es una metanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C.

9. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, en el caso en que, R1 y R2, conjuntamente, formen un puente CH2-, C(CH3)2-, -CHfenilo ó un puente

**(Ver fórmula)**

acetal, y R3, se seleccione independientemente entre COR4 y C(=O)OR4, en donde, R4, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, la transformación en la etapa c), comprende una metanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, para partir el grupo acilo R3, y un tratamiento ácido, para partir el acetal formado por R1 y R2.

10. Procedimiento de la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que, el tratamiento ácido, se realiza con ácido fórmico.

11. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que, R1 y R2, son benzoílo, ó R1 y R2, conjuntamente, es

**(Ver fórmula)**

y R3, es 3-clorobenzoílo. 12. Compuesto de imidazol de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R1 y R2, se selecciona, de una forma independiente, de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, tomados conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

**(Ver fórmula)**

R3 se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano.

13. Compuesto de imidazol de la reivindicación 12, en donde, R1 y R2, son benzoílo ó, R1 y R2, conjuntamente, es

**(Ver fórmula)**

y R3, es 3-clorobenzol.

14. Uso de un procedimiento de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de

**(Ver fórmula)**