DERIVADOS DE 4,4'-DITIOBIS-(3-AMINOBUTANO-1-SULFONATOS) NUEVOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
Compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2004/002106.
Solicitante: INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)
UNIVERSITE PARIS DESCARTES
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 101, RUE DE TOLBIAC,75654 PARIS CEDEX 13.
Inventor/es: ROQUES, BERNARD, PIERRE, FOURNIE-ZALUSKI, MARIE-CLAUDE, INGUIMBERT, NICOLAS, CORVOL, PIERRE, LLORENS-CORTES,CATHERINE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C323/66 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › que contienen átomos de azufre de grupos sulfo, sulfo esterificados o halosulfonilo, unidos a la estructura carbonada.
- C07F9/30 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Acidos fosfínicos (R 2 = P(:O)OH); Acidos tiofosfínicos.
- C07F9/32 C07F 9/00 […] › Sus ésteres.
Clasificación PCT:
- C07C323/58 C07C 323/00 […] › con grupos amino unidos a la estructura carbonada.
- C07C323/61 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
- C07C323/66 C07C 323/00 […] › que contienen átomos de azufre de grupos sulfo, sulfo esterificados o halosulfonilo, unidos a la estructura carbonada.
- C07F9/38 C07F 9/00 […] › Acidos fosfónicos (R— P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
- C07F9/40 C07F 9/00 […] › Sus ésteres.
Clasificación antigua:
- C07C323/58 C07C 323/00 […] › con grupos amino unidos a la estructura carbonada.
- C07C323/61 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
- C07C323/66 C07C 323/00 […] › que contienen átomos de azufre de grupos sulfo, sulfo esterificados o halosulfonilo, unidos a la estructura carbonada.
- C07F9/38 C07F 9/00 […] › Acidos fosfónicos (R— P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
- C07F9/40 C07F 9/00 […] › Sus ésteres.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonatos) nuevos y composiciones que los contienen.
La presente invención tiene por objeto compuestos nuevos, procedimientos para la preparación de estos compuestos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y la utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos. La presente invención se refiere en particular a compuestos que son útiles en el tratamiento y la prevención de la hipertensión arterial primaria y secundaria, ictus, isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, proteinuria diabética, síndrome X y glaucoma.
La hipertensión arterial es una afección cuyas causas permanecen, en general, desconocidas. Los factores extrínsecos que pueden participar comprenden obesidad, modo de vida sedentario, ingesta excesiva de alcohol o de sal y estrés. Los factores intrínsecos sugeridos como factores que juegan un papel comprenden retención de fluidos, actividad del sistema nervioso simpático y constricción de los vasos sanguíneos. La hipertensión arterial puede contribuir directamente o indirectamente a las enfermedades del corazón, del sistema vascular periférico y cerebral, del cerebro, de los ojos y del riñón.
El tratamiento de la hipertensión arterial comprende la utilización de agentes diuréticos, agentes de bloqueo adrenérgico, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina, antagonistas del calcio y vasodilatadores directos. Sin embargo, un determinado número de pacientes son refractarios a todos los tratamientos, agravando así el riesgo de enfermedades diversas asociadas a su hipertensión y, en particular, la instalación de una insuficiencia cardiaca crónica. Es, por lo tanto, deseable identificar compuestos nuevos para el tratamiento de la hipertensión arterial.
Los presente inventores han identificado compuestos nuevos que son eficaces en la reducción de la hipertensión arterial y que así son útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial y de las enfermedades a las que ésta contribuye indirectamente y directamente.
Estos compuestos se comportan en particular como potentes inhibidores de la aminopeptidasa A (igualmente denominada APA o EC 3.4.11.7) que es una metalopeptidasa de cinc muy conservada de una especie a otra, incluido el ser humano. Se ha demostrado que APA actúa sobre la regulación central de la presión arterial (A. Reaux et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 13415-13420 y M.C. Fournié-Zaluski et al., Proc Natl Acad Sci. USA 2004; 101, 7775-7780). La presente invención muestra que, de manera inesperada, la introducción de un grupo R2 sobre una estructura no peptídica da lugar a la obtención de compuestos inhibidores de APA que tienen una afinidad y una selectividad por APA elevada, mientras que estos compuestos no tienen actividad frente a otra aminopeptidasa, la aminopeptidasa N (APN).
Consecuentemente, la presente invención comprende compuestos de fórmula (1):
en la que
cada grupo R1 es idéntico al otro grupo R1 y representa:
El grupo A representa:
El grupo B representa:
Cada grupo R3 es idéntico al otro grupo R3 y representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos (1) preferidos según la invención son aquellos en los que R1 se elige entre los grupos alquilo de C1 a C6, alquenilo de C2 a C6 y bencilo, estando cada uno de estos grupos sustituido con uno o dos grupo(s) representa- do(s) por el grupo A y/o en los que R2 se elige entre un grupo alquilo de C1 a C6 y un grupo alquenilo de C2 a C6, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con uno o dos grupo(s) representado(s) por el grupo B.
Otros compuestos (1) preferidos según la invención son aquellos en los que R1 representa un grupo etilo sustituido con un grupo sulfónico, fosfónico o carboxílico, libre, salificado o esterificado y R2 representa un grupo etilo sustituido con un grupo fenilo sustituido opcionalmente.
Un compuesto (1) particularmente preferido es el ácido 4,4'-ditiobis-(3,3'-amino-6,6'-fenil-1-1'-hexano sulfónico), y principalmente el ácido 4(S),4'(S),3(S), 3'(S)-4'-ditiobis-(3,3'-amino-6,6'-fenil-1-1'-hexano sulfónico). En otro aspecto, la presente invención propone composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, preferentemente asociado con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención propone un compuesto de la presente invención destinado a utilizarse en terapéutica, y en particular en medicina humana.
La invención se refiere igualmente a la utilización de un compuesto de fórmula (1) como inhibidor selectivo respecto a la aminopeptidasa A.
En otro aspecto, la presente invención propone la utilización de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial y de enfermedades indirectamente y directamente asociadas.
Estas enfermedades comprenden enfermedades del corazón, del sistema vascular periférico y cerebral, del cerebro, de los ojos y del riñón. En particular, las enfermedades comprenden hipertensión arterial primaria y secundaria, ictus, isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, proteinuria diabética, síndrome X, glaucoma, enfermedades neurodegenerativas y trastornos de la memoria. Por otra parte, la hipertensión, en particular central, se relaciona opcionalmente con una hiperexpresión vascular de APA. Ésta se incrementa en los tumores. Debido a esto, los compuestos de la presente invención podrían tener un potencial terapéutico en el marco de las patologías isquémicas o tumorales (Marchio S, et al., Cancer Cell, 2004, 5:151-162).
La invención se refiere por lo tanto igualmente a la utilización de un compuesto de fórmula (1) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías isquémicas o tumorales en las que está implicado APA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "compuesto de la presente invención" designa un compuesto de fórmula...
Reivindicaciones:
1. Compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1)
en la que
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos alquilo de C1 a C6, alquenilo de C2 a C6 y bencilo, estando cada uno de estos grupos sustituido con uno o dos grupo(s) representado(s) por el grupo A tal como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 se elige entre un grupo alquilo de C1 a C6 y un grupo alquenilo de C2 a C6, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con uno o dos grupo(s) representado(s) por el grupo B tal como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un grupo etilo sustituido con un grupo sulfónico, fosfónico o carboxílico, libre, salificado o esterificado y R2 representa un grupo etilo sustituido con un grupo fenilo libre o sustituido.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se trata del ácido 4,4'-ditiobis-(3,3'-amino-6,6'-fenil-1-1'-hexano sulfónico).
6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque se trata del ácido 4(S),4'(S),3(S), 3'(S)-4'-ditiobis-(3;3'-amino-6,6'-fenil-1-1'-hexano sulfónico).
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque está destinado a utilizarse en terapéutica.
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento como inhibidor selectivo respecto a la aminopeptidasa A.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento de la hipertensión arterial y de las enfermedades directamente e indirectamente asociadas.
11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento de una enfermedad elegida entre hipertensión arterial primaria y secundaria, ictus, isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, proteinuria diabética, síndrome X, glaucoma, enfermedades neurodegenerativas y trastornos de la memoria.
12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento de patologías isquémicas y tumorales en las que está implicada la aminopeptidasa A.
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