DERIVADOS DE 1H-INDOL-PIRIDINCARBOXAMIDA Y DE 1H-INDOL-PIPERIDINCARBOXAMIDA Y SU UTILIZACION COMO INDUCTORES DE LA TIROSINA-HIDROXILASA.

Compuestos de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2006/001610.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE PARIS-SUD (PARIS 11).

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 12, PLACE DE LA DEFENSE,92415 COURBEVOIE CEDEX.

Inventor/es: LE RIDANT, ALAIN, HARPEY, CATHERINE, BRION, JEAN-DANIEL, PUJOL, JEAN-FRANCOIS, BINTEIN,FABRICE, RAZET,RODOLPHE, RAZON,PATRICK, RENKO,ZAFIARISOA,DOLOR, LEVOIRIER,ERIC, WEISSMANN,DINAH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 1H-indol-piridincarboxamida y de 1H-indol-piperidincarboxamida y su utilización como inductores de la tirosina-hidroxilasa.

La presente invención se refiere a nuevos derivados 1H-indol-piridincarboxamida y de 1H-indol-piperidincarboxamida, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La literatura proporciona numerosos ejemplos de compuestos que poseen una estructura eburnano. Este es el caso en particular de la patente US 3 454 583, que trata de las propiedades vasodilatadoras de la vincamina ((3a,14ß,16a)-(14,15-dihidro-14-hidroxieburnamonin-14-carboxilato de metilo) y sus derivados. Las solicitudes de patente FR 2 433 528 y FR 2 381 048 presentan nuevos derivados de 20,21-minoreburnamonina y la solicitud EP 0 287 468 nuevos derivados de 17-aza-20,21-dinoreburnamonina. La solicitud de patente EP 0 658 557 describe derivados de eburnano modificados en las posiciones 14 y 15 del esqueleto eburnano. La solicitud de patente EP 0 563 916 describe derivados de 1H-indolciclohexanocarboxamida.

Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas muy interesantes. En particular demuestran ser potentes inductores de la tirosina-hidroxilasa, de forma selectiva o no selectiva.

Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):


en la que:

• A representa un grupo bivalente:

donde:
Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R6 representa:
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, C(O)-AA, representando AA un grupo aminoácido, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, CHR'-O-C(O)-R'', representando R' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado y R'' un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
o una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios átomos de halógeno, uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
• en el anillo B underline{text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble;
• en el anillo C underline{text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble, conteniendo el anillo C a lo sumo un solo enlace doble;
• R1, R2, R3, R4, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno o halógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; y/o alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, pudiendo los grupos alquilo y alquenilo ser idénticos o diferentes);
o una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios átomos de halógeno, uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
• R5 representa:
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
• X e Y, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
• Ra, Rb, Rc, Rd, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno, halógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C1-C6) lineales o ramificados);
una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
con la condición de que, cuando A está unido al anillo C por uno de los átomos de carbono que porta uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd o Y y dicho átomo de carbono de enlace también porta un enlace doble, el sustituyente Ra, Rb, Rc, Rd o Y correspondiente no está presente;
• Re representa
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos elegidos entre hidroxi, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C1-C6) lineales o ramificados), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o NR7R8, formando R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 4 a 8 miembros dado el caso sustituido, que en caso dado contiene uno o varios enlaces dobles dentro del heterociclo y que en caso dado incluye dentro del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, una cadena alquenilo(C2-C6) lineal o ramificada, sustituida con los mismos grupos que la cadena alquilo, y una cadena alquinilo(C2-C6) lineal o ramificada, sustituida con los mismos grupos que la cadena alquilo;

sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables;

entendiéndose que:

como heterociclo de 4 a 8 miembros dado el caso sustituido, que en caso dado contiene uno o varios enlaces dobles dentro del heterociclo y que en caso dado incluye dentro del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, se pueden mencionar, de forma no limitativa, pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina y morfolina, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos en caso dado, incluyendo en el segundo átomo de nitrógeno de la piperazina, con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado,...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I):


en la que:

• A representa un grupo bivalente:

donde:
Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R6 representa:
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, C(O)-AA, representando AA un grupo aminoácido, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, CHR'-O-C(O)-R'', representando R' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado y R'' un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
o una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios átomos de halógeno, uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
• en el anillo B underline{text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble;
• en el anillo C underline{text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble, conteniendo el anillo C a lo sumo un solo enlace doble;
• R1, R2, R3, R4, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno o halógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; y/o alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, pudiendo los grupos alquilo y alquenilo ser idénticos o diferentes);
o una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios átomos de halógeno, uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
• R5 representa:
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
• X e Y, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
• Ra, Rb, Rc, Rd, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno, halógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C1-C6) lineales o ramificados);
una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o amino en caso dado sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
con la condición de que, cuando A está unido al anillo C por uno de los átomos de carbono que porta uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd o Y y dicho átomo de carbono de enlace también porta un enlace doble, el sustituyente Ra, Rb, Rc, Rd o Y correspondiente no está presente;
• Re representa
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, una cadena alquilo(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos elegidos entre hidroxi, amino (en caso dado sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C1-C6) lineales o ramificados), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o NR7R8, formando R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 4 a 8 miembros dado el caso sustituido, que en caso dado contiene uno o varios enlaces dobles dentro del heterociclo y que en caso dado incluye dentro del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, una cadena alquenilo(C2-C6) lineal o ramificada, sustituida con los mismos grupos que la cadena alquilo, y una cadena alquinilo(C2-C6) lineal o ramificada, sustituida con los mismos grupos que la cadena alquilo;

sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables;

entendiéndose que:

como heterociclo de 4 a 8 miembros dado el caso sustituido, que en caso dado contiene uno o varios enlaces dobles dentro del heterociclo y que en caso dado incluye dentro del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, se pueden mencionar, de forma no limitativa, pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina y morfolina, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos en caso dado, incluyendo en el segundo átomo de nitrógeno de la piperazina, con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, CO2Rv, CO2-Rw-NRvR'v, CO2-Rw-ORv (en los que Rv representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R'v tiene las mismas definiciones que Rv y Rw representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada), arilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado, cicloalquilo en caso dado sustituido, cicloalquilalquilo en caso dado sustituido, heterocicloalquilo en caso dado sustituido, heterocicloalquilalquilo en caso dado sustituido, aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, estando sustituida en caso dado la parte amino con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
por el concepto arilo se entiende un grupo fenilo o naftilo, estando ambos en caso dado sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado;
por el concepto cicloalquilo se entiende un grupo monocíclico saturado que incluye de 4 a 8 miembros;
por el concepto cicloalquilalquilo se entiende el grupo cicloalquil-alquilo en el que el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y el grupo cicloalquilo designa un grupo monocíclico saturado que incluye de 4 a 8 miembros;
por el concepto heterocicloalquilo se entiende un grupo monocíclico saturado que incluye de 4 a 8 miembros y que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
por el concepto heterocicloalquilalquilo se entiende el grupo heterocicloalquil-alquilo en el que el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y el grupo heterocicloalquilo designa un grupo monocíclico saturado que incluye de 4 a 8 miembros y que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
la expresión en caso dado sustituido, cuando se refiere a los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, significa que estos grupos pueden estar sustituidos con 1 o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, estando sustituida en caso dado la parte amino con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, idénticos o diferentes;
por el concepto grupo aminoácido se entienden grupos alanilo, arginilo, asparaginilo, a-aspartilo, cisteinilo, a-glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, propilo, serilo, treonilo, triftofilo, tirosilo y valilo.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo bivalente:


en el que R6 tiene el significado definido en la fórmula (I) y Z representa un átomo de oxígeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R6 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1, R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque X e Y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque Ra, Rb, Rc y Rd representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alquileno(C2-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/A):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

10. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/B):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

11. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/C):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

12. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/D):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

13. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/E):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

14. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/F):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

15. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/G):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

16. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/H):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

17. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/J):


en la que underline{text{- - - - -}}, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rd y Re tienen los significados definidos en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

18. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:

• N-(1H-indol-1-il)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• N-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• N-(5-fluor-1H-indol-1-il)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• N-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• 1-[2-(dimetilamino)etil]- N-(1H-indol-1-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• N-(1H-indol-1-il)-1-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-3-piperidincarboxamida,

• N-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• 4-(2-{3-[(1H-indol-1-ilamino)carbonil]-1-piperidinil}etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,

• 1-[3-(dimetilamonio)propil]-3-[(1H-indol-1-ilamino)carbonil]piperidinio,

• N-(1H-indol-1-il)-1-[3-(1-piperidinil)propil]-3-piperidincarboxamida,

• N-(1H-indol-1-il)-1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3-piperidincarboxamida,

• N-(indol-1-il)-1-(2-piperidin-1-iletil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida,

• (pm)-N-(indol-1-il)-1-[2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)]etil]piperidin-3-carboxamida,

• (pm)-N-(indol-1-il)-1-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)]propil]piperidin-3-carboxamida,

• (pm)-N-(indol-1-il)1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)butil]piperidin-3-carboxamida,

• (pm)-N-(indol-1-il)-1-alilpiperidin-3-carboxamida,

• (pm)-N-(indol-1-il)-1-[4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-il]piperidin-3-carboxamida,

• (RóS)(-)-N-(indol-1-il)-1-[2-(piperidin-1-il)etil]piperidin-3-carboxamida enantiómero 1,

• (RóS)(+)-N-(indol-1-il)-1-[2-(piperidin-1-il)etil]piperidin-3-carboxamida enantiómero 2.

sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos y también sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

19. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II):


en la que R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados definidos en la fórmula (I),

compuesto que se somete a reacción con difenilfosfinilhidroxilamina para obtener el compuesto de fórmula (III):


en la que R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados arriba definidos,

compuesto de fórmula (III) que se condensa con un compuesto de fórmula (IV):


en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Y tienen los significados definidos en la fórmula (I), A1 representa un grupo de la fórmula -C(=Z)-, -CH2-, -SO2-, en la que Z tiene el significado definido en la fórmula (I) y Z1 representa un grupo seleccionado entre hidroxi, etoxi o metoxi,

para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):


en la que R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X e Y tienen los significados arriba definidos y A tiene el significado definido en la fórmula (I),

formando el compuesto de fórmula (I/a) el conjunto de los compuestos de la invención, que en caso dado se purifican de acuerdo con técnicas de purificación clásicas; que, si así se desea, se pueden separar en sus diferentes isómeros de acuerdo con técnicas de separación clásicas; y que, si también se desea, se transforman en sus N-óxidos o en caso dado en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

20. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con uno o más excipientes o vehículo inertes no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

21. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 que contienen al menos un principio activo inductor de la tirosina-hidroxilasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que son útiles para el tratamiento de la depresión, la ansiedad, de los problemas de memoria durante la senescencia y/o de enfermedades degenerativas, y en el tratamiento paliativo de la enfermedad de Parkinson y para la adaptación al estrés.


 

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