Compuestos con la fórmula general

Derivados de 1H-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona para su uso como moduladores del receptor H3.

La presente invención está relacionada con nuevos derivados de 1H-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona, su fabricación, composiciones farmacéuticas que las contengan y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.

En particular, la presente invención está relacionada con compuestos con la fórmula general

en la que

R1 es alquilo-C1-C7 o cicloalquilo;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7,

-SO2-R5, en el que R5 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y

-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre C1-C7-alquilo, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7;

n es 0, 1 o 2;

R3 es hidrógeno o C1-C7-alquilo;

R4 es un anillo N-heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, cicloalquilo, ciano-alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7,

-SO2-R6, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-R7, en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-C2-C7-alquilo y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan entre alquilo-C1-C7, fenilo, fenil-alquilo-C1-C7, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y

-(CH2)p-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, y p es 0, 1 o 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (receptor H3).

La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que se distribuyen ampliamente por el cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una serie de eventos digestivos fisiopatológicos, como la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, págs. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas intestinales inflamatorias y las reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro del mamífero, la histamina se sintetiza en los cuerpos celulares histaminérgicos que se encuentran de forma centralizada en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior basal. De allí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan hacia varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

De acuerdo con el conocimiento actual, la histamina media todas sus acciones tanto en el SNC como en el periférico a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.

Los receptores H3 se localizan de forma predominante en el sistema nervioso central (SNC). Como autoreceptores, los receptores de H3 inhiben de forma constitutiva la síntesis y secreción de histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heteroreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores como la acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. en "The Histamine H3 Receptor" (Leurs RL y Timmermann H eds., 1998, págs. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores H3 están activos de forma constitutiva, lo que indica que aún sin histamina exógena, el receptor se activa tónicamente. En el caso de un receptor inhibitorio como el del receptor H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, será importante que un antagonista del H3R también posea una actividad agonista inversa, para bloquear los efectos de la histamina exógena y para cambiar el receptor de su estado constitutivamente activo (inhibitorio) a un estado neutro.

La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, se ha propuesto en varias indicaciones su potencial terapéutico como una nueva diana para el desarrollo de fármacos.

La administración de ligandos del H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia, y así puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular como el Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Es por lo tanto un objeto de la presente invención el proporcionar antagonistas, y además agonistas inversos, selectivos que actúen directamente sobre el receptor H3. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.

Estado de la técnica

La patente US 2006/0160855 A1 describe derivados de indol que están sustituidos en C-2 por un grupo amida y en C-5 por un grupo amino, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos así como composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los métodos para su preparación. La US 2005/0282864 A1 está relacionada con compuestos indol con un sustituyente amida o tioamida en C-2, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que contiene su preparación y la de las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos descritos en US 2006/0160855 A1 y US 2005/0282864 A1 son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores de H3.

Los derivados de indol en WO 2006/035308 A1 están sustituidos en C-2 con un aminometilo. Se describen las sales farmacéuticamente aceptables de los...

1. Compuestos con la fórmula general

en los que

R1 es alquilo-C1-C7 o cicloalquilo;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en

hidrógeno, alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7,

-SO2-R5, en el que R1 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7;

n es 0, 1 o 2;

R3 es hidrógeno o alquilo-C1-C7;

R4 es un anillo N-hetetocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, 1,2,3;6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, cicloalquilo, ciano-alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7,

-SO2-R6, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-R7, en el que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan de entre alquilo-C1-C7, fenilo, fenil-alquilo-C1-C7, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionados de entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y

-(CH2)p-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, y p es 0, 1 o 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es un anillo N-heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, cicloalquilo, ciano-alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es un anillo N-heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en

-SO2-R6, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-R7, en el que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo;

-C(O)-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan de entre alquilo-C1-C7, fenilo, fenil-alquilo-C1-C7, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y

-(CH2)p-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, y p es 0, 1 o 2.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo N-heterocíclico es piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo N-heterocíclico es pirrolidina.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo N-heterocíclico es morfolina.

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo-C1-C7.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es isopropilo o terc-butilo.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es cicloalquilo.

10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es hidrógeno.

11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7,

-SO2-R5, en el que R5 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7,

-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y

-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7 y en el que n es 0, 1 o 2.

12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es alquilo-C1-C7.

13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es

-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7 y en el que n es 0, 1 o 2.

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 13, en el que n es 0.

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R3 is hidrógeno.

16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste en

[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,

(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,

[3-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,

3-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,

(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona,

(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. Un proceso para la fabricación de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende tratar un compuesto de fórmula I-A

en el que R1, R3 y R4 son como se ha definido en la reivindicación 1, con una base adecuada en un solvente adecuado bajo condiciones anhidras y reaccionar el anión intermediario con un compuesto de fórmula II

II,R2-X

en el que X significa un grupo saliente y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, -SO2-R5, en el que R5 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7; para obtener un compuesto de fórmula I-B

en el que R1, R3 y R4 son como se ha definido en la reivindicación 1 y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, -SO2-R5, en el que R5 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

18. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 así como un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.

20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que consiste en obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas lo que incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño lo que incluye narcolepsia, y otras enfermedades lo que incluye asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.

21. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionados de entre el grupo que consiste en obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas lo que incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño lo que incluye narcolepsia, y otras enfermedades lo que incluye asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.