COMPUESTOS DE PIPERAZINONA COMO AGENTES ANTITUMORALES Y ANTICANCER.

Compuesto según la estructura siguiente:

Compuestos de piperazinona como agentes antitumorales y anticáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos piperazinona, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a métodos para tratar tumores y cáncer en pacientes mamíferos, especialmente incluyendo seres humanos.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular anormal que con frecuencia conduce a la muerte. El cáncer se trata por tres medios principales: la extirpación quirúrgica del tumor, la radiación terapéutica y el tratamiento con compuestos químicos antitumorales. El tratamiento con compuestos químicos, denominado quimioterapia, con frecuencia dificultado por la toxicidad inherente de los compuestos químicos para el paciente y por la resistencia del tumor al tratamiento químico. Por lo tanto, la identificación de agentes antitumorales menos tóxicos capaces de inhibir el crecimiento de tumores resistentes y/o de tratar el cáncer resulta de gran importancia. Un mecanismo y dianas alternativos para la terapia antitumoral/anticáncer representan un medio potencial viable para alcanzar dichos objetivos.

La prenilación de las proteínas es una importante modificación post-traduccional de los lípidos que afecta a aproximadamente 0,5% de las proteínas celulares¹. Las proteínas preniladas se modifican covalentemente con farnesilo o isoprenoide geranilgeranilo mediante enlaces tioéter en los residuos cisteína C-terminales. Las proteínas preniladas principalmente pertenecen a la familia de la GTPasa de bajo peso molecular, tal como las oncoproteínas Ras, y dependen fuertemente de la prenilación para su correcta localización celular y función biológica.

Durante la última década, los esfuerzos principales en el diseño de inhibidores preniltransferasa se han centrado en la proteína farnesil-transferasa (FTasa), con el objetivo de bloquear específicamente la transformación maligna causada por las proteínas Ras mutadas. Se enfatizaba particularmente el desarrollo de inhibidores FTasa altamente selectivos (FTIs) para evitar toxicidad potencial. El enfoque ha tenido mucho éxito, aunque la actividad antitumoral de los FTIs probablemente resulta de bloquear la farnesilación de una o más proteínas diana que no son Ras^2,3. Algunos FTIs presentan actividad antitumoral significativa demostrada y no presentan toxicidad en modelos animales, y en la actualidad varios compuestos se encuentran en ensayos clínicos de fase II.

Recientemente, la proteína geranilgeraniltransferasa I (GGTasa-I) ha recibido atención creciente debido a que muchos de sus sustratos, tales como RhoC, RhoA, Rac-1, Cdc42, R-Ras, TC-21 se ha encontrado que desempeñan papeles críticos en la estimulación de la tumorigénesis y/o metástasis^4-8. Además, K-Ras, la diana más altamente mutada y más relevante para el descubrimiento de fármaco anticáncer con diana en Ras, se ha encontrado que resulta activado mediante geranilgeranilación en el caso de que los FTIs inhiban su farnesilación^2,3. Algunos motivos adicionales para centrarse en GGTasa-I en el desarrollo de nuevos agentes anticáncer surgen de las actividades biológicas deseables observadas en los inhibidores de GGTasa (GGTIs). Estos agentes inhiben el crecimiento tumoral humano in vitro e in vivo mediante un mecanismo que es consistente con la detención del ciclo celular en la etapa G1^9-11. Esto incluye la inducción del inhibidor de CDK p21^waf, la inhibición de las actividades de CDK2 y CDK4 quinasa y la inducción de la hipofosforilación de pRb^9-11. No se ha observado toxicidad significativa en estudios animales a las dosis estudiadas.

Las complejas redes de las rutas de transducción de señales que implican GGTasas clave no han sido caracterizadas totalmente. Por lo tanto, el desarrollo de GGTIs altamente selectivas proporcionaría herramientas valiosas para estudiar las proteínas relacionadas en el crecimiento celular normal y canceroso. Los inhibidores de GGTasa-I específicos, en combinación con otra terapia anticáncer, podrían presentar un potencial significativo como agentes quimioterapéuticos para el cáncer en el tratamiento de tumores malignos que hayan avanzado hasta el estadio metastásico.

La publicación de D.C. HORWELL titulada "The use of heterocycles for the conformational restriction of biologically active peptoids", TETRAHEDRON 54(18):4591-606, 1998, XP004122056 NLELSEVIER SCIENCE PUBLI- SHERS, AMSTERDAM, da a conocer un compuesto, por ejemplo benciléster de ácido (2R,4S)-2-bencil-3-oxo-4-(1-feniletil)-3,4-dihidro-2H-pirazín-1-carboxílico y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de los mismos como antagonistas de NK1, NK3 y CCK-B.

La patente WO nº 00/32590 da a conocer un compuesto y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de los mismos para el tratamiento del cáncer y la artritis.

La patente WO nº 99/37304 da a conocer un compuesto (por ejemplo 4-(benciloxicarbonil)-1-(2-pirrolo[3,2-c] y la utilización de dichas composiciones farmacéuticas de piridín-1-iletil-piperazín-2-ona), compuestos para el tratamiento del cáncer y de la artritis.

El documento US nº A-4.251.438 da a conocer compuestos tales como 4-[(S)-2-amino-1-oxo-3-fenilpropil]-1-metil-3-[(S)-2-metilpropil]piperazinona y 4-[(S)-2-amino-1-oxo-3- fenilpropil]-1-metil-3-[(R)-2-metilpropil]piperazinona y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de los mismos como analgésicos y psicotrópicos, y para el alivio del dolor de la artritis y del cáncer.

El documento US nº A-5.885.995 da a conocer compuestos tales como 4-(3-clorofenil)-1-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona (S)-6-n-butil-1-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-4-(2,3-dimetilfenil)-2-piperazinona y 4-(3-clorofenil)-1-[(3-(4-cianobencil)piridín-4-il)metil]-2-piperazinona o sales farmacéuticamente aceptables o isómeros ópticos de las mismas que comprenden dichos compuestos para el tratamiento del cáncer.

La patente WO nº 99/09985 da a conocer compuestos tales como dihidrocloruro de (S)-5-bencil-4-[3-(4-cianobencil-1-imidazol-5-il)prop-1-il]-1-fenil-2-piperazinona.

La patente WO nº 98/27109 da a conocer compuestos y su utilización para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer y artritis.

El documento DE nº 25 19 400 A1 da a conocer penicilinas y cefalosporinas y un procedimiento para la producción de las mismas, utilizadas para composiciones farmacéuticas útiles como agentes antibacterianos, que comprenden un compuesto I conjuntamente con un diluyente y/o portador adecuado.

Sin embargo, los compuestos indicados anteriormente en los documentos anteriormente mencionados de la técnica anterior no dan a conocer la unión de un nitrógeno a un carbonilo que se encuentra unido él mismo a uno de los nitrógenos del grupo piperazina.

Objetivos de la invención

En un aspecto de la invención, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos para la utilización en el tratamiento de tumores y/o cáncer en mamíferos, especialmente en seres humanos.

Es otro objetivo de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas para la utilización en el tratamiento de tumores y/o cáncer.

Es todavía otro objetivo de la invención proporcionar inhibidores de enzimas GTTasa, en particular enzima GTTasa-I y compuestos para la utilización en la inhibición de dichos enzimas en pacientes.

En otros aspectos de la invención, los objetivos de la presente invención proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas para la utilización en el tratamiento de neoplasia, crecimiento celular hiperproliferativo, soriasis, hiperplasia intimal (restenosis) y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis.

Uno o más de dichos objetivos y/o otros objetivos de la presente invención podrán obtenerse fácilmente a partir de una revisión de la descripción siguiente de la presente invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la síntesis química de determinados análogos GGTI 2364, 2365, 2411 y 2412 según la presente invención. ^aReactivos y condiciones: (a) p-fluorobenzaldehído, NaBH (OAc)₃, DCE, 24 horas, al 95%; (b) N-Cbz-L-Leu, EDCl, DIEA, CH₂Cl₂, 3 horas, al 98%; (c) TFA al 70%/H₂O, 2 horas, al 90%; (d) H₂, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH,...

1. Compuesto según la estructura siguiente:

2. Compuesto según la estructura siguiente:

en la que n es 1 a 3,

R¹³ es H o CH₃, y R¹⁴ es un grupo según la estructura siguiente:

3. Compuesto según la reivindicación 2, en la que R¹⁴ es:

4. Compuesto según la reivindicación 3, en la que R¹³ es H.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en la que R¹³ es CH₃.

6. Compuesto según la reivindicación 3, en la que n es 3, R¹³ es H y R¹⁴ es 40.

7. Compuesto según la estructura siguiente:

en la que R¹⁶ es H o CH₃, y R¹⁵ es:

8. Compuesto según la reivindicación 7, en la que R¹⁵ es:

9. Compuesto que presenta la fórmula siguiente:

10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento que resulta útil en el tratamiento de tumores y/o de cáncer.

12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento que resulta útil en el tratamiento de la enfermedad de crecimiento celular hiperproliferativo.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento que resulta útil en el tratamiento de la artritis o de la enfermedad inflamatoria crónica.