C07D401/04QUIMICA; METALURGIA. › C07QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
A61K31/435NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
A61P25/00A61 […] › A61PACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D401/04C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Compuestos de octahidrobencimidazolona como analgésicos.
Antecedentes de la invención
El dolor crónico contribuye de forma importante a la discapacidad y es la causa de una cantidad incalculable de sufrimiento. El tratamiento satisfactorio del dolor severo y crónico es un objetivo principal de los médicos, siendo los analgésicos opioides los fármacos preferidos.
Hasta hace poco, había evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se designaron como µ, d y ?. Como los opiáceos presentaban una alta afinidad a estos receptores aunque sin ser endógenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Experimentos recientes han conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor (ORL1) del tipo receptor opioide con un alto grado de homología con las clases conocidas de receptores. Este receptor recién descubierto se clasificó como receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores µ, d y ? tenían una baja afinidad para el ORL1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, derivó en la expresión "receptor huérfano".
Investigaciones subsiguientes condujeron al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos similar estructuralmente a miembros de la familia peptídica de los opioides.
El descubrimiento del receptor ORL1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de los fármacos para compuestos novedosos que se pueden administrar para el tratamiento del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
El documento WO 99/36421 da a conocer compuestos de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad como agonistas del receptor ORL-1.
Obase H. et al. informan sobre la síntesis y la actividad antihipertensiva de arilalquil piperidinas que llevan un heterociclo en la posición 4 (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, Tokio, Volumen 31, n.º 9, 1983, páginas 3186-97).
Objetivos y resumen de la invención
Por consiguiente, un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1.
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1 y uno o más de los receptores µ, d ó ?.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos para tratar un paciente que padezca dolor crónico o agudo mediante la administración de un compuesto que presente afinidad para el receptor ORL1.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos que presenten actividad agonista en los receptores µ, d y ? la cual sea mayor que los compuestos disponibles en la actualidad, por ejemplo, morfina.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos que presenten actividad agonista en los receptores µ, d y ? la cual sea mayor que compuestos disponibles en la actualidad para ser usados en el tratamiento del dolor crónico y agudo.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos que presenten actividad agonista en los receptores µ, d y ? y que produzcan menos efectos secundarios que compuestos disponibles en la actualidad para ser usados en el tratamiento del dolor crónico y agudo.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores del oído; antitusivos, antiasmáticos, moduladores de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y la memoria, reguladores de la liberación de neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivantes, agentes para tratar la abstinencia del alcohol y drogas adictivas, agentes para controlar el equilibrio hídrico, agentes para controlar la excreción de sodio y agentes para controlar trastornos de la presión sanguínea arterial, y métodos para administrar dichos compuestos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opioides (ORL-1, µ, d y ?) de forma central y/o periférica. La respuesta se puede atribuir al compuesto que estimula (agonista) o inhibe (antagonista) el receptor o receptores. Ciertos compuestos pueden estimular un receptor (por ejemplo, un agonista del µ) e inhibir un receptor diferente (por ejemplo, un antagonista del ORL-1).
Se pondrán de manifiesto otros objetivos y ventajas de la presente invención a partir de la siguiente descripción detallada de la misma. La presente invención, en ciertas realizaciones, comprende compuestos que tienen la fórmula general (I):
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquil C1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi-sustituido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10cicloalquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfonilamino C1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno,...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I):
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquil C1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi-sustituido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10 cicloalquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfonilaminoC1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiC1-10alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1-10alquil-, ó D-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-C pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó D-C pueden formar conjuntamente un puente C1-5;quadZ se selecciona del grupo consistente en un enlace, C1-6 alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- y -HC=CH-, en donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos alquilo de cadena corta, hidroxi, halo o alcoxi en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quadR1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C2-10alquenilo, amino, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10 cicloalquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, bencilo, C3-12 cicloalquenil-, un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (II):
en la que
quadX1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, cianoC1-10alquil-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2 W1, -C1-5NHS(=O)W1, un C0-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquil-, C1-10 alcoxi- y ciano; y en donde dichos C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarilo, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, y ciano;quadR2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10alquilo, C3-12cicloalquil- y halógeno, estando sustituido opcionalmente dicho alquilo o cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables,
excepto los siguientes compuestos:quad1-[4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su clorhidrato;quad1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quadfumarato de 1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su fumarato;quad1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quadfumarato de 1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-[4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su clorhidrato;quad1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quadfumarato de 1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;quad1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -CH2C=ONH2, -C(NH)NH2, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilmetilo, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, furanilcarbonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolcarbonil-, azolmetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-oxazolmetil-, o diazol- metil-.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que ZR1 es ciclohexiletil-, ciclohexilmetil-, ciclopentilmetil-, dimetilciclohexilmetil-, feniletil-, pirroliltrifluoroetil-, tieniltrifluoroetil-, piridiletil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metoxiciclohexil-, tetrahidropiranil-, propilpiperidinil-, indolilmetil-, pirazoilpentil-, tiazoliletil-, feniltrifluoroetil-, hidroxihexil-, metoxihexil-, isopropoxibutil-, hexil-, u oxocanilpropil-.
4. Compuesto de la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de ZR1 ó R es -CH2COOV1, tetrazo- lilmetil-, cianometil-, NH2SO2metil-, NH2SOmetil-, aminocarbonilmetil-, C1-4alquilaminocarbonilmetil-, o diC1-4 alquilaminocarbonil-metil-.
5. Compuesto de la reivindicación 1, en el que ZR1 es 3,3 difenilpropilo opcionalmente sustituido en el carbono 3 del propilo con -COOV1, tetrazolilC0-4alquil-, ciano-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, o diC1-4alquilaminocarbonil-.
6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto según la reivindicación 1, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento.
8. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la fórmula I
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilC1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi- sustituido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10 cicloalquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfonilaminoC1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiC1-10alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1-10alquil-, ó D-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-C pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó D-C pueden formar conjuntamente un puente C1-5;quadZ se selecciona del grupo consistente en un enlace, C1-6 alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- y -HC=CH-, en donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos alquilo de cadena corta, hidroxi, halo o alcoxi en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quadR1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C2-10alquenilo, amino, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10 cicloalquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, bencilo, C3-12 cicloalquenil-, un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (II):
en la que
quadX1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, cianoC1-10alquil-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2 W1, -C1-5NHS(=O)W1, un C0-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquil-, C1-10 alcoxi- y ciano; y en donde dichos C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarilo, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, y ciano;quadR2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10alquilo, C3-12cicloalquil- y halógeno, estando sustituido opcionalmente dicho alquilo o cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
9. Compuesto según la fórmula I
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquil C1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi-sustituido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10ciclo- alquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfo- nilaminoC1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiC1-10alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1-10alquil-, ó D-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-C pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó D-C pueden formar conjuntamente un puente C1-5;quadZ se selecciona del grupo consistente en un enlace, C1-6 alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3) -, -CH=, -O- y -HC=CH-, en donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos alquilo de cadena corta, hidroxi, halo o alcoxi en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quadR1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C2-10alquenilo, amino, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10 cicloalquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, bencilo, C3-12 cicloalquenil-, un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (II):
en la que
quadX1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, cianoC1-10alquil-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2 W1, -C1-5NHS(=O)W1, un C0-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquil-, C1-10 alcoxi- y ciano; y en donde dichos C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarilo, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, y ciano;quadR2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10alquilo, C3-12cicloalquil- y halógeno, estando sustituido opcionalmente dicho alquilo o cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor.
10. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilC1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi- sustituido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10 cicloalquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfonilaminoC1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiC1-10alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1-10alquil-, ó D-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-C pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó D-C pueden formar conjuntamente un puente C1-5;quadZ se selecciona del grupo consistente en un enlace, C1-6 alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- y -HC=CH-, en donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos alquilo de cadena corta, hidroxi, halo o alcoxi en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quadR1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C2-10alquenilo, amino, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10 ciclo- alquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4 alquilaminocarbonil-, bencilo, C3-12 cicloalquenil-, un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (II):
en la que
quadX1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, cianoC1-10alquil-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2 W1, -C1-5NHS(=O)W1, un C0-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquil-, C1-10 alcoxi- y ciano; y en donde dichos C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarilo, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, y ciano;quadR2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10alquilo, C3-12cicloalquil- y halógeno, estando sustituido opcionalmente dicho alquilo o cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL 1.
11. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I
en la que
quadA es un anillo saturado;quadR es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilC1-4 alquil-, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi-, C1-10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalquil C1-4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1-10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3-12 cicloalcoxi-susti- tuido con 1-3 halógeno, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1-10alquil-, hidroxiC3-10 cicloalquil-, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, sulfonilaminoC1-10alquil-, diaminoalquil-, -sulfonilC1-4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 6 miembros, un C1-4alquil-heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1-4alquil-aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1-4alquil-heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un C1-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1-4 alquilamino-, diC1-4alquilamino o un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente susituido con 1-3 alquilo de cadena corta en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quaden donde cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, bencilo y fenilo;quadn es un entero de 0 a 3;quadM1, M2, M3 y M4 son cada uno de forma independiente CH ó CH2;quadD, B, y C son de forma independiente hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C1-10 alcoxi, C3-12 cicloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiC1-10alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1-10alquil-, ó D-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-C pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó D-C pueden formar conjuntamente un puente C1-5;quadZ se selecciona del grupo consistente en un enlace, C1-6 alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- y -HC=CH-, en donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos alquilo de cadena corta, hidroxi, halo o alcoxi en donde el alquilo de cadena corta contiene entre 1 y 3 átomos de carbono;quadR1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10 alquilo, C3-12 cicloalquilo, C2-10alquenilo, amino, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, cianoC1-10alquil-, cianoC3-10ciclo- alquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquil-, NH2SOC1-4alquil-, aminocarbonil-, C1-4alquilaminocarbonil-, diC1-4 alquilaminocarbonil-, bencilo, C3-12 cicloalquenil-, un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (II):
en la que
quadX1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1-10alquilamino-, C3-12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, cianoC1-10alquil-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2 W1, -C1-5NHS(=O)W1, un C0-4alquil-heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquil-, C1-10 alcoxi- y ciano; y en donde dichos C3-12 cicloalquilo, C3-12 cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarilo, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, y ciano;quadR2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1-10alquilo, C3-12cicloalquil- y halógeno, estando sustituido opcionalmente dicho alquilo o cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor opioide.
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