COMPUESTOS DE BIARILO UTILES COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR GPR38.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

Compuestos de biarilo útiles como agonistas del receptor GPR38.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de biarilo que tienen actividad farmacéutica, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades.

GPR38 es un receptor acoplado a proteínas G caracterizado por siete dominios transmembranales, con gran afinidad hacia el péptido motilina (Feighner et al., Science, 1999, 284, 2.184), lo cual sugiere que la motilina endógena ejerce toda o casi toda su actividad mediante este receptor.

La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se encuentra en grandes cantidades en células del tracto gastrointestinal similares a las endocrinas y especialmente en las zonas del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe que el péptido está asociado con el inicio de la actividad compleja migratoria de fase III en el estómago (Boivin et al., Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 1.562), lo cual sugiere un papel en los mecanismos de esta actividad procinética. La motilina se libera también del intestino durante la comida, simulacro de comida, distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de nutrientes (Christofides et al., Gut, 1979, 20, 102, y Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol., 1987, 22, 781), lo cual sugiere papeles adicionales de este péptido en la modulación de modelos de motilidad durante la comida.

Desde hace tiempo se sabe que, en animales u hombres, la motilina incrementa la motilidad gastrointestinal y favorece el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en dirección anal, durante los estados de ayuno y alimentación. Se cree que esta actividad se debe fundamentalmente a una facilitación de por lo menos la función excitativa colinérgica del intestino (Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 337, 267), quizás implicando también la activación del nervio vago (Mathis y Malbert, Am. J. Physiol., 1998, 274, G80). Además, concentraciones mayores de motilina provocan directamente una contracción pequeña del músculo (Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 337, 267).

Se ha demostrado que el antibiótico eritromicina imita la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus propiedades antibióticas descritas anteriormente (véase Peeters, Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia, M. K. Herbert et al. editores, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, 199, páginas 39-51). Más recientemente, se ha demostrado que la eritromicina activa al receptor GPR38, lo cual confirma su aptitud de imitar la función de la motilina (Carreras et al., Analyt. Biochem., 2002, 300, 146). Además, la disponibilidad de este agonista no peptídico del receptor de la motilina ha permitido realizar por lo menos algunos estudios clínicos para examinar el potencial clínico de agonistas del receptor de la motilina. Estos estudios han demostrado firmemente una aptitud de incrementar el vaciado gástrico en diversos estados asociados con gastroparesia, como dispepsia funcional y gastroparesia diabética. Además, se ha demostrado que la eritromicina incrementa la presión del esfínter esofágico inferior en el hombre que, junto con el incremento del vaciado gástrico, sugiere un papel en el tratamiento del reflujo gastroesofágico. Finalmente, la eritromicina se ha usado para favorecer la actividad propulsora intestinal, encontrando utilidad clínica en el tratamiento de la seudoobstrucción intestinal y en estados con motilidad baja del colon.

En consecuencia, se supone que los agonistas del receptor GPR38 pueden imitar la actividad de la motilina y encontrar utilidad clínica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como reflujo gastroesfágico, dispepsia funcional y síndrome de colon irritable. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades gastrointestinales cuya causa es conocida y en las que está reducida la motilidad gastrointestinal. Estos estados incluyen estreñimiento, causado por diversas enfermedades como las asociadas con neuropatía y/o por la administración de otros fármacos, seudoobstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a cirugía o a otra manipulación, estasis gástrica o hipomotilidad causada por diversas enfermedades como diabetes y/o por la administración de otros fármacos. Interesantemente, la aptitud de la motilina o de la eritromicina de activar al nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en los hábitos alimenticios (véase Furness et al., Auton. Neurosci., 2001, 92, 28) y la localización cromosómica del GPR38 [basada en Ensembl, 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)] sugiere también que los agonistas activos del receptor GPR38 pueden, además de favorecer la motilidad gastrointestinal, facilitar comportamientos de alimentación por lo menos en pacientes que tienen pérdida de apetito o caquexia. Esta actividad indica que los agonistas de este receptor pueden tener utilidad clínica en el tratamiento de síntomas asociados, por ejemplo, con el tratamiento del cáncer o por la presencia del cáncer en sí.

Además de la aptitud de los agonistas del receptor de la motilina de favorecer la motilidad gastrointestinal, la asociación de polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn (Annese et al., Dig. Dis. Sci., 1998, 43 715-710) y los cambios en la densidad del receptor de la motilina durante la colitis (Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil., 2001, 13, 55) sugiere cierta utilidad de los agonistas del receptor de la motilina para el tratamiento de estados inflamatorios del intestino en general.

Finalmente, el GPR38 se encuentra también en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas zonas incluyen la pituitaria, tejido adiposo, vejiga urinaria y ciertas zonas del cerebro. Esto último sugiere la utilidad clínica en la promoción de la función de la pituitaria, como la liberación de secretagogos de la hormona del crecimiento, la presencia en el tejido adiposo sugiere también cierto papel en el control del peso corporal y la presencia en la vejiga urinaria sugiere cierto papel de los agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia del GPR 38 en el cerebro apoya las utilidades gastrointestinales y alimenticias ya mencionadas pero, además, sugiere cierta implicación del receptor en un espectro más amplio de funciones del hipotálamo y del nervio vago.

Las patentes WO9410185, EP838469, WO9823629, DE 19805822 y US6165985 reivindican derivados de la eritromicina que tienen como diana el GPR38 y que se usan en trastornos relacionados con la motilidad intestinal. Las patentes WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621 y WO0168622 describen una serie de moléculas pequeñas antagonistas del receptor GPR38. Las patentes JP07138284 y EP807639 describen péptidos agonistas. Las patentes JP09249620 y WO2092592 describen una serie de agonistas de molécula pequeña.

Se ha descubierto ahora una nueva clase estructural de compuestos que son agonistas totales o parciales del receptor GPR38.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A se selecciona de un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N, anillo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_1-4 y alcoxi C_1-4;

R¹ y R² se seleccionan independientemente de H o alquilo C_1-4;

Y se selecciona de NH, O y CH₂;

R³ se selecciona de fenilo sustituido opcionalmente y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente;

y cuando R³ está sustituido, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, C(O)CF₃, C(O)-alquilo C_1-4, C(O)-cicloalquilo C_3-7, C(O)O-alquilo C_1-4, C(O)O-cicloalquilo C_3-7, OC(O)-alquilo C_1-4, OC(O)-cicloalquilo C_3-7, CONH₂, CONHR⁴,...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

A se selecciona de un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N, anillo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_1-4 y alcoxi C_1-4;

R¹ y R² se seleccionan independientemente de H o alquilo C_1-4;

Y se selecciona de NH, O y CH ₂;

R³ se selecciona de fenilo sustituido opcionalmente y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente;

y cuando R³ está sustituido, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, C(O)CF₃, C(O)-alquilo C_1-4, C(O)-cicloalquilo C_3-7, C(O)O-alquilo C_1-4, C(O)O-cicloalquilo C_3-7, OC(O)C-alquilo C_1-4, OC(O)-cicloalquilo C_3-7, CONH₂, CONHR⁴, CONR⁴R⁵, SOR⁵, SO₂R⁵, OSO₂R⁵, OSO₂CF₃, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴ y SO₂NR⁴R⁵;

en los que R⁴ y R₅ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo C_1-4, fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con halógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_1-4 y alcoxi C_1-4.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A se selecciona de pirazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y piridilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R³ es fenilo sustituido opcionalmente.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R³ está sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-7, trifluorometoxi y trifluorometilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es NH.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 1 seleccionado de:

1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E1),

1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina (E2),

1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina (E3),

1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E4)

1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2-furanil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E5),

1-[3-(5-([(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil)-2-tienil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E6)

dihidrocloruro de 1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E7),

1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina (E8),

1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina (E9),

1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina (E10),

N-(4-fluorofenil)-1-[3-(3-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]piperidin-4-amina (E11),

(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina (E12),

(3R,5S)-1-{[1-(2-(4-[(2-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil)-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina (E13),

(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina (E14),

(3S)-1-{[1-(2-(4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil)-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina (E15),

monohidrocloruro de (3S)-1-{[1-(2-{4-[4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina (E16),

1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina (E17),

N-(4-fluorofenil)-1-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)piperidin-4-amina (E18) e

hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-1-[5-(1-piperazinilmetil)-2,3'-bipiridin-2'-il]-4-piperidin-4-amina (E19).

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8, para uso en terapia.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un estado que puede ser mediado por el receptor GPR38.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el citado estado es un trastorno gastrointestinal.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el citado estado se selecciona de trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome de colon irritable, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, ileo paralítico secundario a cirugía o a otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipermotilidad causada por diversas enfermedades como diabetes y/o por administración de otros fármacos, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas como cáncer y/tratamiento del mismo, y otros trastornos como incontinencia.

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que A, Y y R³ son como se han definido en la reivindicación 1, con una piperazina sustituida apropiadamente (III),

en la que R¹ y R² son como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado de nitrógeno, en condiciones de reacción adecuadas para una alquilación reductora, en un disolvente adecuado,

y después realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones:

1. convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),

2. eliminar grupos protectores,

3. formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es pirazolilo, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII),

en la que R¹ y R² son como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (IV)

en la que Y y R³ son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, en presencia de una base adecuada, en presencia de un catalizador adecuado y en un disolvente adecuado;

y después realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones:

1. convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),

2. eliminar grupos protectores,

3. formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)

en la que A, R¹ y R² son como se han definido en la reivindicación 1, L es un grupo saliente y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (XII),

en la que Y y R³ son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada, en presencia de un catalizador adecuado y en un disolvente adecuado;

y después realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones:

1. convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),

2. eliminar grupos protectores,

3. formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.

16. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)

en la que A, R¹ y R² son como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado de nitrógeno, con una anilina adecuada, bajo condiciones de reacción adecuadas para una alquilación reductora, en presencia de un ácido, en presencia de tamices moleculares y en un disolvente adecuado;

y después realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones:

1. convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),

2. eliminar grupos protectores,

3. formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.