Un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:

Compuesto de tiomorfolina y proceso para su obtención.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de tiomorfolina que presenta una excelente actividad antagonista de receptor de taquiquinina y a la preparación del compuesto de piperidina.

Técnica anterior

La taquiquinina es una denominación general para un grupo de neuropéptidos y que se han conocido, en este ámbito, como sustancia P (en adelante referida como "SP"), neuroquinina A y neuroquinina B en los mamíferos. Estos péptidos son conocidos por presentar varias clases de actividades biológicas enlazando sus correspondientes receptores que existen in vivo (neuroquinina-1, neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre ellos, SP es uno de los que han sido estudiados durante más tiempo y en detalle. Su existencia fue confirmada en un extracto de conducto intestinal del caballo en 1931 y era un péptido que comprende 11 aminoácidos, cuya estructura fue determinada en 1971.

La sustancia SP existe ampliamente en sistemas nerviosos centrales y periféricos, y tiene actividades fisiológicas tales como acción vasodilatora, acción favorecedora de la permeabilidad vascular, acción de contracción muscular suave, acción excitadora neuronal, acción salivar, acción diurética, acción inmunológica, etc., así como una función de neurotransmisor de la neurona sensorial primaria.

En particular, se conoce que la sustancia SP liberada desde el terminal del asta posterior de la columna vertebral que transmite información del dolor a la neurona sensorial secundaria y que la sustancia SP liberada desde el terminus periférico induce una respuesta inflamatoria a través de sus receptores. A partir de estos hechos, la sustancia SP se considera que está implicada en varias dolencias (por ejemplo, dolor, inflamación, alergia, polaquiuria, incontinencia urinaria, enfermedad respiratoria, trastorno mental, depresión, ansiedad, vómitos, etc.) y además, la sustancia SP se considera que está implicada en la demencia del tipo Alzheimer [Revisión: Phisiological Reviews, vol.73, páginas 229-308 (1993), Journal de Autonomic Farmacology, vol.13, páginas 23-93 (1993).

Actualmente, como un compuesto que presenta una actividad antagonista de receptor de taquiquinina, en el documento W02003/011860 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula siguiente:

en donde R¹ representa hidrógeno o flúor y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Además, en el documento W02002/032867 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula siguiente:

donde R representa un átomo de halógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

R₁ representa un grupo C_1-4 alquilo;

R₂ representa hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

R₃ representa hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

R₄ representa un grupo de trifluorometilo;

R₅ representa hidrógeno, un grupo C_1-4 alquilo o C(0)R₆;

R₆ representa un grupo C_1-4 alquilo, un grupo C_3-7 cicloalquilo, un grupo NH-C_1-4 alquilo o un grupo N(C_1-4 alquilo)₂;

m es 0 o un número entero de 1 a 3;

n es un número entero de 1 a 3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o su compuesto solvatado; en el documento W02003/066589 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula:

En donde:

R representa un halógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

R₁ representa hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

R₂ representa hidrógeno, un grupo C_1-4 alquilo, o R₂ y R₃ se combinan para formar un grupo C_3-7 cicloalquilo;

R₃ representa hidrógeno, un grupo C_1-4 alquilo, un grupo C_3-7 cicloalquilo o un grupo C_3-6 alquenilo; o R₁ y R₃ forman un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos en el anillo, con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están enlazados en combinación;

R₄ representa trifluorometilo, un grupo C_1-4 alquilo, un C_1-4 alkoxi, trifluorometoxi o un halógeno;

R₅ es hidrógeno y R₆ es NR₇R₈, o R₅ es NR₈R₉ y R₆ es hidrogeno;

R₇ representa hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo o R₇ y R₈ forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos en el anillo, conteniendo oxígeno con el nitrógeno al que están enlazados en combinación;

R₈ representa hidrógeno, fenilo, un grupo C_3-7 cicloalquilo, un grupo (CH₂)_pC(0)NR₁₀R₁₁, un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_1-4 alquilo, un grupo S(O)₂C_1-4 alquilo o un grupo C(O)C_1-4 alquilo), conteniendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, un grupo heteroarilo 5 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_1-4 alquilo, S(O)₂C_1-4 alquilo o C(O)C_1-4 alquilo) conteniendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o R₈ es un grupo heteroarilo de 6 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_1-4 alquilo, un grupo S(O)₂C_1-4 alquilo o un grupo C(O)C_1-4 alquilo) conteniendo 1 a 3 átomos de nitrógeno; o R₈ es un grupo C_1-6 alquilo que se puede sustituir opcionalmente por 1 ó 2 grupos seleccionados entre fluor, fenilo (que se puede sustituir por un grupo C_1-4 alquilo, un grupo C(O)C_1-4 alquilo o un halógeno), =0, un grupo C_3-7 cicloalquilo, hidroxi, amino, dimetilamino, aminocarbonilo, un grupo C_1-4, alkoxi y trifluorometil;

R₉, representa hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo o R₉ y R₈ pueden formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos con los átomos de nitrógeno los que se enlazan, que pueden contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y se puede sustituir por 1 o 2 grupos seleccionados entre un grupo C_1-4 alquilo, =O, un grupo S(O)₂C_1-4 alquilo, un C(O)C_3-7 cicloalquilo y un C(O)C_1-4 alquilo;

R₁₀ y R₁₁ representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo C_1-4 alquilo;

X es un átomo de nitrógeno e Y es CH o X es CH e I es nitrógeno;

m es O o un número entero de 1 a 3;

n es un número entero de 1 a 3;

p es 0, 1 ó 2,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y su solvato.

Además, en el documento WO2003/099787 se da a conocer un derivado de piperidina representado por la fórmula:

en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^l representa un grupo de alquilo opcionalmente sustituido, un grupo de hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido o un grupo representado por la fórmula:

R¹¹ y R¹² pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico, que tienen 1 a 4 átomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre como heteroátomos,...

1. Un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:

en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

R¹ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;

R² representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;

R^3a y R^3b pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de tiomorfolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en donde el Anillo A es un anillo de benceno representado por la fórmula:

en donde A¹ es un grupo alquilo y A² es un átomo de halógeno, el Anillo B es un anillo de benceno representado por la fórmula:

en donde B¹ representa un grupo trihalógenoalquilo y B² representa un grupo de trihalógenoalquilo,

R¹ representa un átomo de hidrógeno, R² representa un grupo alquilo, R^3a y R^3b son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

3. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes (a) a (g):

(a) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,

(b) 1-1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,

(c) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,

(d) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,

(e) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina y

(f) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina y

(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)- etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il}-1-oxotiomorfolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:

en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

R¹ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;

R² representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;

R^3a y R^3b pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y

n es un número entero de 1 ó 2

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:

en donde el Anillo A, el Anillo B, R¹, R², R^3a y R^3b tienen los mismos significados antes definidos, en la presencia de un agente oxidante y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, si así se desea.

5. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina compuesto representado por la fórmula [I]:

en donde el Anillo A representa un opcionalmente sustituido benceno anillo;

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

R¹ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;

R² representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;

R^3a y R^3b pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y

n es un número entero de 1 ó 2

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [III]:

en donde el Anillo A, R¹ y n tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [IV]:

en donde el Anillo B, R², R^3a y R^3b tienen los mismos significados que se definieron antes, en la presencia de un agente formador de enlaces de urea y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

6. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:

en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;

R¹ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;

R² representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;

R^3a y R^3b pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto, o una de sus sales, según se representa por la fórmula [V]:

en donde el Anillo A, el Anillo B, R¹, R², R^3a y R^3b tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [VI]:

en donde n tiene los mismos significados antes definidos, en la presencia de una base y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, si así se desea.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en una dosis clínicamente efectiva y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para un uso como un ingrediente clínicamente efectivo.

9. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparación de un medicamento para tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada entre inflamación, enfermedades alérgicas, dolor, migraña, neuralgia, prurito, tos, enfermedades del sistema nervioso central, náuseas de enfermedad de los órganos digestivos, vómitos, trastorno urinario, enfermedad circulatoria e inmunotrastornos.

10. El uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad es un trastorno urinario.