COMPOSICIONES Y SU USO PARA AUMENTAR EL ACCESO VASCULAR.

Un material implantable que comprende células y una matriz biocompatible para usar en el tratamiento de una fístula arteriovenosa,

de un injerto arteriovenoso o de un injerto periférico en derivación en un paciente, que comprende la etapa de ubicar el material implantable sobre una superficie exterior de la fístula o del injerto, en el que el material implantable es eficaz para promover una remodelación segura de la fístula o del injerto, efectuando de ese modo una dilatación vascular con una simultánea inhibición de la hiperplasia de la capa neoíntima venosa

Antecedentes del invento

El fallo al acceso vascular es la principal complicación en la provisión de asistencia a los pacientes en hemodiálisis para tratar la insuficiencia renal terminal (en adelante ESRD). La tasa de casos actuales de ESRD en los Estados Unidos ha aumentado cada año desde 1980. En 2001, la tasa de casos ya diagnosticados llegó a casi 1.400 pacientes por millón de habitantes, lo que representaba un aumento de un 2,4% con respecto al año anterior. Basándose en los cambios demográficos en edad, raza, etnicidad y estado diabético, se espera que la población de ERSD ya diagnosticados en los Estados Unidos crezca hasta 1,3 millones hacia el año 2030. En la actualidad, aproximadamente un 65% de la población con ERS ya diagnosticada se trata con hemodiálisis (aproximadamente 264.710 pacientes). Entre 1.997 y 2.001, la población con hemodiálisis ya diagnosticada creció un 4,5% al año. Usando datos del programa Medicare, se ha calculado que hacia 2.001 los costes totales de ERSD alcanzaron 15,.500 millones de dólares, lo que suponía un 6,4% de todo el presupuesto del programa Medicare de 242.000 millones (los costes totales alcanzaron los 22.800 millones de dólares de todas las partidas). De hecho, el coste anual de la morbilidad relacionada con el acceso vascular en los Estados Unidos actualmente sobrepasa los 1.000 millones de dólares anuales.

El fallo de acceso vascular es la causa individual más importante de morbilidad en la población de hemodiálisis. Una reciente comunicación que analizó los datos del sistema de datos renales de los Estados Unidos (en adelante USRDS) obtuvo una tasa de patencia primaria global de acceso no asistido de solamente un 53% en 1 año. Las tasas de patencia primaria de acceso no asistido en 1 año fueron el 49% para estructuras de acceso vascular tales como los injertos arteriovenosos que implican puentes protésicos de politetrafluoretileno expandido (en adelante ePTFE) y el 62% para fístulas arteriovenosas. (en adelante AV). Las tasas de patencia acumulada para accesos de primera vez en 1,3 y 5 años fueron el 54%, el 46% y el 36% para fístulas de antebrazo y el 54%, 28% y 0% para injertos de AV, respectivamente. En la actualidad, el uso de injertos que impliquen puentes protésicos de ePTFE asciende al 70% de todas las intervenciones de acceso de hemodiálisis en los Estados Unidos; en la actualidad, la Fundación Nacional del Riñón recomienda que la fístula AV sea el método preferido de acceso vascular. Se espera que en el futuro se produzca un aumento en la proporción de nuevas fístulas AV en los Estados Unidos.

Las autofístulas arteriovenosas se han considerado históricamente como la mejor opción para acceso vascular en los pacientes de hemodiálisis. Cuando una fístula de AV madura de forma satisfactoria tras una creación quirúrgica, podría funcionar durante años con un bajo riesgo de complicaciones y una pequeña incidencia de revisiones. No obstante, las tasas informadas de inmaduración de fístulas de AV varían ampliamente, pero continúan siendo de aproximadamente el 2050%. La inmaduración se define en general como la incapacidad de permitir la canulación repetitiva de la fístula para diálisis o de obtener suficiente flujo sanguíneo para diálisis dentro de las 12 semanas después de la creación quirúrgica. La ocurrencia de inmaduración de fístulas AV puede depender, en parte, de la calidad y tamaño de los vasos usados para formar la fístula AV. Se ha demostrado que la evaluación preoperatoria de las características de los vasos tiene efectos beneficiosos en la identificación de vasos adecuados para la creación de fístulas AV.

El fallo de las estructuras de acceso vascular es atribuible al efecto acumulado de distintos fenómenos agudos y crónicos, especialmente en el denominado “dedo del pie” y sus alrededores corriente adelante. Por ejemplo, los injertos AV podrían desarrollar estenosis en relación de asociación con el injerto y oclusiones en relación de asociación con el injerto en las anastomosis en el lado anastomósico venoso. En una comunicación publicada, el examen histológico de segmentos extraídos de pacientes con estenosis anastomósica en relación de asociación con un injerto reveló una hiperplasia de la capa íntima consistente en células de músculo liso y matriz extracelular. La trombosis del injerto podría contribuir también a la disfunción de acceso vascular en injertos de diálisis de ePTFE. Además, en general el aislamiento de venas y arterias seguido por la exposición del segmento de vena al flujo sanguíneo arterial y la presión puede causar una isquemia inevitable y una lesión por revascularización. La manipulación quirúrgica como la suturación puede resultar también en un trauma directo al endotelio y a las células de músculo liso de los fluidos tanto en las venas como en las arterias. La lesión al endotelio de arteria y vena durante la creación de una anastomosis nativa o de injerto puede influir en la patencia y en tasas de oclusión. Adicionalmente al trauma físico en relación de asociación con el corte y la suturación de venas y arterias durante la formación de una estructura de acceso vascular, un incremento en la tensión de la pared y de la fuerza cortante pueden causar también lesiones físicas y/o bioquímicas al endotelio. Se ha sugerido que la presión arterial podría alterar la producción normal de compuestos reguladores del crecimiento endotelial, así como producir cambios morfológicos y bioquímicos en el fluido de la vena.

La terapia actual para el fallo de acceso vascular es o bien la revisión quirúrgica o bien la angioplastia con o sin endoprótesis. El tratamiento quirúrgico podría ser arriesgado en estos pacientes típicamente multipatológicos y los resultados a largo plazo de la angioplastia y la endoprótesis son generalmente decepcionantes debido a las tasas de fallo propias. Por tanto, el objetivo de un acceso vascular perfeccionado para fines de hemodiálisis así como para la circulación periférica es mantener la integridad anatómica de la zona del injerto original para permitir caudales sanguíneos para el soporte del tratamiento de diálisis o una corriente sanguínea suficiente en zonas de derivación periférica.

Otros factores que contribuyan a la maduración satisfactoria de una estructura de acceso vascular recientemente creada o a la maduración prolongada de una estructura de acceso vascular ya existente siguen siendo difíciles de encontrar. Además, se han llevado a cabo relativamente pocos ensayos clínicos aleatorizados en el campo de la prevención de fallos de acceso vascular. Los estudios que han evaluado las causas del fallo de acceso vascular han llegado a conclusiones inconsecuentes. De hecho, en el momento actual, a pesar de la enormidad de este problema, los médicos no disponen de medidas quirúrgicas, terapéuticas o farmacológicas para la supervivencia prolongada de fístulas de acceso que funcionen. Evidentemente, existe una necesidad de dar un paso al frente en esta zona vital de la atención al paciente.

El documento US 6328762 describe injertos implantables que toman la forma de prótesis tubulares porosas en las que la superficie exterior está recubierta con células adherentes. Este documento no describe la colocación de un implante de matriz celular en una superficie exterior de un vaso a tratar, ni el uso del implante para efectuar una remodelación positiva de una fístula o injerto.

El documento US4820626 describe prótesis tubulares implantables en las que la superficie de contacto está sembrada o revestida con células endoteliales para uso como injertos vasculares. Los injertos no establecen contacto con una superficie exterior de un vaso sanguíneo, sino que en su lugar se injertan quirúrgicamente ( por tanto se integran) en la vasculatura enferma con el fin de mantener la continuidad luminal.

Sumario del invento

El presente invento explota el descubrimiento de que un material implantable que comprende células y una matriz biocompatible, cuando se provee localmente a una estructura de acceso vascular, puede promover la formación o aumentar la maduración de la estructura, así como prolongar la estructura en un estado funcional maduro. De acuerdo con el presente invento, se provee un material implantable tal como se define en las reivindicaciones. El presente invento puede promover eficazmente la integración o aumentar la maduración de una estructura de acceso vascular recientemente creada, promover y sostener la duración funcional de una estructura actual que funcione, y puede ayudar en la recuperación de una estructura malograda o...

1. Un material implantable que comprende células y una matriz biocompatible para usar en el tratamiento de una fístula arteriovenosa, de un injerto arteriovenoso o de un injerto periférico en derivación en un paciente, que comprende la etapa de ubicar el material implantable sobre una superficie exterior de la fístula o del injerto, en el que el material implantable es eficaz para promover una remodelación segura de la fístula o del injerto, efectuando de ese modo una dilatación vascular con una simultánea inhibición de la hiperplasia de la capa neoíntima venosa.

2. El material implantable de la reivindicación 1, en el que las células son células endoteliales o células que tienen un fenotipo similar al endotelial

3. El material implantable de la reivindicación 1, en el que la matriz biocompatible es un material plano flexible.

4. El material implantable de la reivindicación 3, en el que la matriz biocompatible está configurada para su implantación en una anastomosis.

5. El material implantable de la reivindicación 4, en el que la matriz biocompatible define una ranura o está configurada como en las Figuras 1 ó 2A.

6. El material implantable de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la matriz biocompatible es una composición fluible.

7. El material implantable de la reivindicación 6, en el que la matriz biocompatible es una composición fluible que conserva la forma.

8. El material implantable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fístula arteriovenosa es una fístula arteriovenosa nativa.

9. El material implantable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fístula arteriovenosa es radiocefálica, braquiocefálica o braquiobasílica.

10. El material implantable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la aplicación del material biocompatible a la fístula o injerto arteriovenosos va precedida por – o es coincidente con-la administración de un agente terapéutico.

11. El material implantable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la aplicación del material biocompatible a la fístula o injerto arteriovenosos va precedida por una dilatación física.

12. El material implantable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la etapa de disponer dicho material implantable sobre

una superficie exterior de dicha fístula o injerto en, adyacente a, o en las proximidades de la región eferente venosa del mismo.