Composición tópica, que comprende:

prostaglandina E1 o una sal o éster fisiológicamente compatible de la misma,

un intensificador de la penetración en la piel que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de amino N,N-disustituido y una mezcla de los mismos,

una goma polisacárida,

un compuesto lipofílico que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcohol alifático C1 a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de los mismos; y

un sistema tamponador ácido capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo comprendido entre 3 y 7,4

Composiciones tópicas para la administración de prostaglandina E₁.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración transdérmica de fármacos de prostaglandina en un paciente.

Antecedentes de la invención

La prostaglandina E₁ es un derivado del ácido prostanoico, un ácido de lípido de 20 átomos de carbono representado por la fórmula:

y se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo gracias a Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) bajo la denominación "Alprostadil USP", y gracias a The Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) bajo la denominación "Prostin VR".

La prostaglandina E₁ es un vasodilatador que resulta útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y, por lo tanto, para tratar la enfermedad vascular periférica, entre otras enfermedades. Aunque los beneficios potenciales de la administración transdérmica de la prostaglandina E₁ han sido reconocidos desde hace mucho tiempo, los esfuerzos anteriores para desarrollar una composición tópica para la administración de prostaglandina no han sido completamente exitosos.

En particular, en la actualidad no existe ningún proveedor comercial de una formulación semisólida tópica que resulte útil sin un dispositivo de soporte, tal como un parche, tira adhesiva y similar. Por ejemplo, la patente US nº 5.380.760, de Wendel et al., se refiere a una formulación tópica de prostaglandina que incluye una lámina adhesiva sensible a la presión de poliisobutileno. La patente US nº 5.219.885 da a conocer composiciones transdérmicas que comprenden derivados éster de prostaglandina E₁.

Por sí solos, muchos fármacos, incluyendo las formulaciones de prostaglandina, no permean suficientemente en la piel para proporcionar niveles de concentración de fármaco comparables a los obtenidos mediante otras vías de administración de fármaco. Para superar este problema, las formulaciones tópicas de fármaco típicamente incluyen un potenciador de la penetración en la piel. Los potenciadores de la penetración en la piel también pueden denominarse intensificadores de la absorción, aceleradores, adyuvantes, solubilizadores, estimulantes de la sorción, etc. Con independencia del nombre, dichos agentes sirven para mejorar la absorción de un fármaco a través de la piel. Los intensificadores de la penetración ideales no sólo incrementan el flujo de fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los intensificadores de la penetración ideales no deberían afectar a las formas de dosificación disponibles (por ejemplo crema o gel), o a la calidad cosmética de la composición tópica.

Se ha evaluado una amplia variedad de compuestos respecto a su efectividad en la intensificación de la tasa de penetración de los fármacos a través de la piel. Ver, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. y Smith H.E. (editores), CRC Press Inc., Boca Raton, FL (1995), que realiza una revisión de la utilización y ensayo de diversos intensificadores de la penetración de la piel, y Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, en: Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (editores), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL (1997).

Todavía no se ha identificado una formulación completamente exitosa para la prostaglandina E₁. Por desgracia, la prostaglandina E₁ se transforma fácilmente mediante reacción de reorganización y otras reacciones. Esta relativa inestabilidad tiende a complicar los esfuerzos para formular una composición para la administración transdérmica.

La presente invención resuelve estos problemas al proporcionar una composición semisólida resistente a la separación para la administración sostenida relativamente rápida de prostaglandina E₁.

Sumario de la invención

Una composición farmacéutica adecuada para la aplicación tópica comprende prostaglandina E₁, un intensificador de la penetración, una goma polisacárida, un compuesto lipofílico y un sistema tamponador ácido. El intensificador de la penetración es un éster de alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de (amino N,N-disustituido)-alcanol, o una mezcla de los mismos. El compuesto lipofílico puede ser un alcohol C₁ a C₈ alifático, un éster C₈ a C₃₀ alifático, o una mezcla de los mismos. La composición incluye un sistema tamponador capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición comprendido en el intervalo de entre 3 y 7,4. Si se desea, pueden incluirse estabilizantes y emulsionantes.

Las composiciones de la presente invención pueden adoptar la forma de un semisólido adecuado para la aplicación tópica. Durante la utilización como agente tópico, estas composiciones muestran una penetración y biodisponibilidad de prostaglandina relativamente elevadas sin necesidad de un malgasto de concentración de sobrecarga de prostaglandina. Las composiciones muestran además niveles reducidos de irritación, sensibilidad y daño de la piel.

Otros objetivos, fines, características, ventajas, formas de realización adicionales y similares resultarán evidentes para el experto en le materia a partir de la presente memoria y de las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos,

la figura 1 es un gráfico de la penetración acumulativa de prostaglandina E₁ a través de piel de muda de serpiente de siete composiciones de prostaglandina E₁ preparadas según la presente invención;

la figura 2 es un gráfico de comparación entre la penetración acumulativa de prostaglandina E₁ a través de piel de muda de serpiente de dos composiciones de prostaglandina E₁ preparadas según la presente invención, y de dos composiciones comparativas.

Descripción detallada de la invención

La composición farmacéutica de la presente invención según se da a conocer en la reivindicación 1 comprende prostaglandina E₁ o una sal o éster fisiológicamente compatible de la misma, un éster de alquil(amino N,N-disustituido), una goma polisacárida, un compuesto lipofílico, y un sistema tamponador ácido.

La prostaglandina E₁ es bien conocida por el experto en la materia. Puede hacerse referencia a diversas referencias de la literatura para sus actividades farmacológicas, efectos secundarios e intervalos de dosificación normales. Ver, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 51^a edición, 1997; The Merck Index, 12^a edición, Merck & Co., N.J., 1996, y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28^a edición, London, The Pharmaceutical Press, 1982.

La cantidad de prostaglandina E₁ en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es una cantidad terapéuticamente efectiva, y necesariamente varía según la dosis deseada, la forma de dosificación (por ejemplo supositorio o tópica) y la forma particular de prostaglandina E₁ utilizada. La composición generalmente contiene entre 0,1 por ciento y 1 por ciento de prostaglandina E₁, preferentemente entre 0,3 por ciento y 0,5 por ciento, basado en el peso total de composición.

Un importante componente de la presente invención es el intensificador de penetración. El intensificador de penetración es un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de (amino N,N-disustituido)-alcanol o una mezcla de los mismos. Para facilitar la referencia, los alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido) y los alcanoatos de (amino N,N-disustituido)-alcanol pueden agruparse bajo la etiqueta de ésteres de alquil-2-(amino N,N-disustituido).

Los alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido) adecuados para la presente invención pueden representarse de la manera siguiente:

en los que n es un número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido entre 4 y 18; R es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C₁ a C₇, bencilo y fenilo; R₁ y R₂...

1. Composición tópica, que comprende:

prostaglandina E₁ o una sal o éster fisiológicamente compatible de la misma,

un intensificador de la penetración en la piel que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de amino N,N-disustituido y una mezcla de los mismos,

una goma polisacárida,

un compuesto lipofílico que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcohol alifático C₁ a C₈, un éster alifático C₈ a C₃₀ y una mezcla de los mismos; y

un sistema tamponador ácido capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo comprendido entre 3 y 7,4.

2. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que el intensificador de penetración en la piel se representa mediante la fórmula:

en la que n es un número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido entre 4 y 18; R se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C₁ a C₇, bencilo y fenilo; R₁ y R₂ son alquilo C₁ a C₇; y R₃ y R₄ se seleccionan de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo.

3. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que el intensificador de penetración en la piel se representa mediante la fórmula:

en la que n es un número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido entre 5 y 18; y es un número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido entre 0 y 5; R₁ y R₂ se seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo C₁ a C₈ y arilo C₁ a C₈; R₃, R₄, R₅, R₆ y R₇ se seleccionan de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C₁ a C₈ y arilo C₁ a C₈; y R₈ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C₁ a C₈ y arilo C₁ a C₈.

4. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicho intensificador de penetración es un alquilo C₄ a C₁₈ (acetato de amino N,N-disustituido) o un alcanoato de (amino N,N-disustituido)-alcanol de un ácido carboxílico C₅ a C₁₈.

5. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicho intensificador de penetración se selecciona de entre el grupo constituido por acetato de dodecil (N,N-dimetilamino), propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino), dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol, miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol y oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.

6. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicha goma polisacárida es una goma galactomanano.

7. Composición tópica según la reivindicación 6, en la que dicha goma galactomanano es una goma garrofín o una goma guar.

8. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto lipofílico se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, un alcohol alifático poliol, miristato de isopropilo, laurato de etilo, una mezcla de etanol y miristato de isopropilo y una mezcla de etanol y laurato de etilo.

9. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicho intensificador de penetración es un propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino), dicha goma polisacárida es una goma garrofín, y dicho compuesto lipofílico es una mezcla de etanol y laurato de etilo.

10. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicha goma polisacárida es de 0,5 a 5 por ciento en peso de goma garrofín, dicho intensificador de penetración es de 0,5 a 25 por ciento en peso de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino), y dicho compuesto lipofílico es una mezcla de 0,5 a 80 por ciento en peso de etanol y de 0,5 a 80 por ciento en peso de miristato de isopropilo, basado en el peso total de composición.

11. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicha goma polisacárida es 0,5 a 5 por ciento en peso de goma garrofín, dicho intensificador de penetración es 0,5 a 5 por ciento en peso de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) y dicho compuesto lipofílico es una mezcla de 0,5 a 25 por ciento en peso de etanol y de 0,5 a 25 por ciento en peso de laurato de etilo, basados en el peso total de la composición.

12. Composición tópica según la reivindicación 1 a 11, que contiene además un emulsionante.

13. Composición tópica según la reivindicación 12, en la que dicho emulsionante es un éster de sacarosa.

14. Composición tópica según la reivindicación 12, en la que dicho emulsionante es estearato de sacarosa.

15. Composición tópica de prostaglandina, que comprende:

prostaglandina E₁,

un intensificador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de (amino N,N-disustituido), y una mezcla de los mismos,

un polímero de ácido poliacrílico;

un compuesto lipofílico seleccionado de entre el grupo constituido por un alcohol alifático C₁ a C₈, un éster alifático C₈ a C₃₀, y una mezcla de los mismos; y

un sistema tamponador ácido capaz de proporcionar un valor tamponado de pH para dicha composición en el intervalo comprendido entre 3 y 7,4.

16. Composición tópica según la reivindicación 15, en la que dicho polímero de ácido poliacrílico es un carbómero.