Procedimiento para la preparación de 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo que comprende las etapasque consisten en:

combinar 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de etilo, 1-dodecanol y un catalizador de transesterificación paraformar una mezcla de reacción; y

calentar la mezcla de reacción formada durante un periodo de tiempo suficiente para producir 2-(N,Ndimetilamino)-propionato de dodecilo.

Procedimiento para la preparación de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.

10 Antecedentes de la invención

Las ventajas de la administración transdérmica de fármacos sobre otros procedimientos de administración de fármacos están muy reconocidas. Actuando solos, la mayoría de los fármacos no penetran suficientemente en la piel para proporcionar niveles terapéuticos de administración de fármacos. La piel, especialmente la capa externa (capa 15 córnea) , proporciona una barrera formidable para la penetración de la mayoría de las sustancias. Para superar la barrera natural protectora de la piel, las formulaciones de fármacos tópicos incluyen normalmente un potenciador de penetración en la piel. Los potenciadores de penetración en la piel también se pueden denominar potenciadores de absorción, acelerantes, adyuvantes, solubilizantes, activadores de la absorción, etc. Cualquiera que sea la denominación, dichos agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los potenciadores de 20 penetración ideales no sólo aumentan el flujo del fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar

o dañar la piel. Además, los potenciadores de penetración ideales no deberían afectar de forma desfavorable la estabilidad del fármaco activo, la estabilidad física de la forma de dosificación (p. ej., crema o gel) o la calidad cosmética de la composición tópica.

Se ha evaluado en una amplia variedad de compuestos su eficacia para mejorar la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo, Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Deliver y Systems, Ghosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.) , Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL (1997) , que investiga la utilización y análisis de varios potenciadores de penetración en la piel.

De los muchos grupos de compuestos que se evalúan, varios (amino alcanoato N, N-disustituido) ésteres de alquilo han mostrado perspectivas como potenciadores de penetración. De los (amino alcanoato N, N-disustituido) ésteres de alquilo, el 2- (N, N dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) ha mostrado particulares perspectivas debido a su confirmada biodegradabilidad. Para una exposición de las propiedades potenciadoras de penetración de DDAIP

véase Büyüktimkin et al., Alkyl N, N-Disubstituted-Amino Acetates in Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach

H.I. y Smith H.E. (eds.) , CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995) .

DDAIP, que también se puede denominar 2-metil-2- (N, N-dimetil amino) acetato de dodecilo, es un potenciador de penetración en la piel eficaz para una amplia variedad de medicamentos y tiene la fórmula química siguiente:

DDAIP es líquido a temperatura ambiente y como tal no es fácil de purificar. DDAIP no es soluble en agua, pero es miscible con la mayoría de los disolventes orgánicos. La Tabla I, a continuación, contiene una relación de otras propiedades descritas de DDAIP.

Tabla I

Propiedades físicas de DDAIP

Peso molecular 285, 47 Número CAS 149196-89-4 Forma física Líquido transparente incoloro Punto de congelación -17, 5ºC Punto de ebullición 142 – 144ºC/0, 1 mmHg Viscosidad 7, 32 centiStokes a 23ºC Índice de refracción (nD) 1, 4435 a 24, 5ºC Peso específico (D23) 0, 85

Existe la necesidad de disponer de un procedimiento de fabricación de DDAIP eficaz a coste fiable.

Sumario de la invención

La presente invención describe sales de adición de ácido cristalinas de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) . Las sales de adición de DDAIP incluyen sales de adición de ácido inorgánico, tales como las sales de adición del ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico, así como sales de adición de ácidos orgánicos, tales como las sales de adición del ácido acético, benzoico, salicílico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, metansulfónico, ciclohexansulfámico, pícrico y láctico.

Las sales de DDAIP cristalinas preferidas son el cloruro ácido de DDAIP y el sulfato diácido de DDAIP.

DDAIP se puede preparar de forma conveniente por transesterificación del 2- (N, N-dimetilamino) propionato de etilo. Con este fin, se calienta el 2- (N, N-dimetilamino) propionato de etilo con 1-dodecanol en presencia de un catalizador de transesterificación.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2- (N, N-dimetilamino) propionato de dodecil que comprende las etapas que consisten en:

combinar 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo, 1-dodecanol y un catalizador de transesterificación para formar una mezcla de reacción; y

calentar la mezcla de reacción formada durante un periodo de tiempo suficiente para producir 2- (N, Ndimetilamino) -propionato de dodecilo.

Con este objeto está disponible una amplia variedad de catalizadores de transesterificación. Se prefieren los catalizadores básicos de transesterificación tales como los alcóxidos de metales alcalinos, p. ej. metóxido de sodio, metóxido de potasio y similares. Otros catalizadores básicos de transesterificación adecuados son n-butil-litio, cianuro de potasio.

El procedimiento para la preparación de dichas sales de adición de ácido DDAIP comprende la combinación de DDAIP con un ácido seleccionado en presencia de un disolvente inmiscible en agua para formar un precipitado de la sal y a continuación recuperar el precipitado de la sal, de la solución. El DDAIP se combina con el ácido seleccionado a una temperatura controlada en el intervalo comprendido entre aproximadamente 10º y aproximadamente –10º Celsius. El disolvente inmiscible en agua es preferentemente un hidrocarburo alifático, más preferentemente hexano.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras,

la FIGURA 1 es un espectro infrarrojo de una muestra de una sal de adición del ácido clorhídrico cristalina de DDAIP (DDAIP HCl) dispersa en aceite mineral; y

la FIGURA 2 es un espectro infrarrojo de una muestra de una sal de adición del ácido sulfúrico cristalina de DDAIP (DDAIP·H2SO4) dispersa en aceite mineral.

Descripción de las formas de realización

Aunque la presente invención es susceptible a formas de realización en muchas formas diferentes, a continuación se describen las formas de realización preferidas de la invención. Debe apreciarse, sin embargo, que la presente exposición es proporcionada a título de ejemplo de los principios de la invención y no limitativa de la invención a las formas de realización específicas ilustradas.

Las sales cristalinas de adición de ácido de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) pueden ser inorgánicas así como orgánicas. Las sales de adición de ácido inorgánico representativas incluyen las sales de DIAP de adición del ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico y sus solvatos. A título de ejemplo las sales de adición de ácido orgánico incluyen las sales de adición del ácido acético, benzoico, salicílico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, metansulfónico, ciclohexansulfámico, pícrico y láctico, así como sus respectivos solvatos.

Entre las sales de adición de ácido inorgánico preferidas están el cloruro ácido de DDAIP, y el sulfato diácido de DDAIP,

Además, se pueden sintetizar 2- (N, N-amino disustituidos) -alcanoatos de alquilo tal como DDAIP a partir de materiales de partida fácilmente disponibles como se describe en la patente U.S. nº 4.980.378 de Wong et al. Tal como se describe en esta patente, los 2- (N, N-amino disustituidos) -alcanoatos de alquilo se preparan fácilmente mediante una síntesis en dos etapas. En la primera etapa, se preparan los halogenoacetatos de alquilo de cadena larga por reacción de los correspondientes alcanoles de cadena larga con halogenoformatos de halogenometilo o similares en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, normalmente en un disolvente adecuado tal

1. Procedimiento para la preparación de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo que comprende las etapas 5 que consisten en:

combinar 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo, 1-dodecanol y un catalizador de transesterificación para formar una mezcla de reacción; y

calentar la mezcla de reacción formada durante un periodo de tiempo suficiente para producir 2- (N, Ndimetilamino) -propionato de dodecilo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el etanol es extraído por destilación azeotrópica durante la

etapa de calentamiento. 15

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se encuentra presente un exceso estequiométrico de 1dodecanol en la mezcla de reacción.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador de transesterificación es básico. 20

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el catalizador de transesterificación básico es el metóxido de sodio.