ESMALTE DE UÑAS ANTIFÚNGICO Y PROCEDIMIENTO DE UTILIZACIÓN.

Esmalte de uñas antifúngico y procedimiento de utilización. Referencia cruzada a solicitud relacionada La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos con el número de serie 60/456.684, presentada el 21 de marzo de 2003, que se incorpora a la presente memoria como referencia. Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a composiciones antifúngicas tópicas útiles para mejorar o prevenir la onicomicosis de las uñas de los pies o de las manos, así como de la piel adyacente. Más particularmente, la invención se refiere a una composición de esmalte de uñas de doble acción que se puede aplicar a una uña sensible a los hongos o infectada y/o a la piel adyacente. Antecedentes de la invención ES 2 366 273 T3 Las infecciones fúngicas superficiales de la piel, el pelo, las uñas o las membranas mucosas siguen siendo muy habituales en todo el mundo. En particular, la onicomicosis es una infección por hongos de las uñas. Las onicomicosis son frecuentes y afectan aproximadamente al 15% de las personas con una edad comprendida entre 40 y 60 años. Algunas estimaciones indican que la onicomicosis afecta aproximadamente a entre el 6 y el 13% de la población de los Estados Unidos y el Canadá, estimándose que hay entre 4,9 y 12,3 millones de personas afectadas en los Estados Unidos. En Europa, la prevalencia global estimada de la onicomicosis está comprendida entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 10%. La administración de agentes antifúngicos a través de la uña hacia el lecho ungueal y la piel circundante ha demostrado una eficacia mínima para el tratamiento de la onicomicosis (infecciones de las uñas de la mano, las uñas de los pies y la piel inmediatamente adyacente) en forma de esmalte de uñas, principalmente porque los polímeros formadores de película insolubles en agua utilizados limitan la difusión del fármaco desde la película seca hacia la uña y la piel, y debido a que las composiciones de esmalte de uñas anteriores no contienen el equilibrio óptimo de mejora de la permeabilidad para administrar el fármaco tanto a la uña como a la piel circundante en una cantidad suficiente para alcanzar una actividad antifúngica óptima. La infección fúngica de las uñas, comúnmente conocida como onicomicosis, está causada en la mayoría de los casos por dermatofitos, aunque también puede estar causada por mohos y Candida sp. La incidencia de onicomicosis es más habitual en las uñas de los pies que en las de las manos, en los hombres y en las personas mayores. Los microorganismos causantes más habituales de la misma son Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes) y Epidermophyton floccusum (E. floccusum). La onicomicosis debida a microorganismos no dermatofitos está causada generalmente por hongos Candida, tal como Candida albicans, que provocan una enfermedad invasora de las uñas de la mano con más frecuencia que de los pies en individuos inmunocompetentes. La onicomicosis reviste importancia médica particularmente en las personas que padecen ciertas enfermedades, como diabetes y otras, en las que el individuo afectado sufre inmunodepresión. Además, la onicomicosis puede tener un efecto negativo sustancial en las actividades cotidianas, como caminar, y la remisión espontánea es muy infrecuente. Los tratamientos actuales de la onicomicosis incluyen la administración oral de agentes antifúngicos, tales como itraconazol (distribuido con el nombre comercial SPORONOX® por Ortho Biotech Products L.P.) y la terbinafina (distribuida con el nombre comercial LAMISIL® por Novartis Pharmaceuticals Corporation). Aunque el itraconazol y el clorhidrato de terbinafina dan lugar a tasas de curación significativas, a periodos terapéuticos más breves y a niveles más bajos de efectos secundarios en comparación con los imidazoles (por ejemplo, el ketoconazol), se pueden producir interacciones farmacológicas clínicamente significativas y el período terapéutico requiere por lo menos unos cuantos meses. En consecuencia, persiste la necesidad y el deseo de disponer de un tratamiento no oral para la onicomicosis. Se ha llevado a cabo un intento mediante la utilización del agente antifúngico ciclopirox (distribuido como esmalte de uñas con el nombre comercial PENLAC TM por Dermik Laboratories, Inc.) en forma de solución tópica al 8% que contiene un polímero formador de película insoluble en agua, el cual se describe en la patente US nº 4.957.730, de Bohn et al. Otra composición de esmalte de uñas antifúngica que utiliza un polímero formador de película insoluble en agua se describe en la patente de Estados Unidos número 6.495.124, de Samour. Otra formulación de esmalte de uñas contiene un 5% de amorolfina, un derivado de la morfolina, y está fabricada por los laboratorios Roche con el nombre comercial LOCERYL TM . Sin embargo, los polímeros formadores de película insolubles en agua, como los utilizados en las composiciones convencionales de esmalte de uñas, son soluciones de secado rápido (menos de un minuto) de polímeros insolubles en agua y, si se aplican sobre la zona de la piel que rodea la uña, tienden a provocar irritación. Además, estos polímeros tradicionales, insolubles en agua, de secado rápido y formadores de película, dan lugar a composiciones de esmalte de uñas de alta viscosidad y, de este modo, limitan la movilidad y el 2 tiempo disponible para el intercambio activo del agente antifúngico entre la película y la placa ungueal, lo que provoca una pérdida de la eficacia del tratamiento. En algunos casos, los esmaltes de uñas sólo resultan adecuados para el tratamiento de la onicomicosis leve sin afectación de la matriz ungueal, con lo que sigue siendo necesario el tratamiento sistémico para la onicomicosis grave, que afecta al lecho ungueal. En la patente canadiense nº 1.175.355 y la patente europea nº 0055397 se describe un intento que utiliza derivados azólicos en una concentración del 0,5-1% que se aplican a través de una composición que contiene componentes grasos insolubles en agua, solubilizantes y una polivinilpirrolidona de secado rápido soluble en agua, o copolímeros y terpolímeros de acetato de vinilo de la misma. El documento EP 0 515 312 A2 describe formulaciones de las que se afirma que son eficaces en el tratamiento de la onicomicosis cuando se aplican tópicamente en las uñas infectadas y que comprenden el antimicótico terbinafina, un formador de película polimérico y, opcionalmente, otros excipientes. La patente US nº 6.143.793 describe una composición dermatológica para el tratamiento de la onicomicosis que contiene, como mínimo, un agente antifúngico, como mínimo un agente que favorece la penetración de dicho agente o agentes antifúngicos hacia la capa queratinizada ungueal de la uña y a través de la misma, y un medio disolvente, por ejemplo agua mezclada, como mínimo, con un codisolvente seleccionado entre los alcanoles C2-C8. El documento GB 2 202 743 A describe una composición antifúngica que comprende, como mínimo, un 1% en peso de nitrato de miconazol o nitrato de econazol disuelto en una mezcla de agua, urea y un intermediario disolvente soluble en agua para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas y/o los tejidos circundantes. El documento EP 1 138 314 A2 describe una composición de liberación controlada en forma de barniz o spray para el tratamiento local de infecciones fúngicas de las uñas y/o los tejidos circundantes que comprende un agente antifúngico, un agente queratolítico, un humectante, agua, un agente polimérico formador de película, como mínimo un excipiente adicional y un sistema disolvente que incluye, como mínimo, un disolvente volátil. En Fujii, M., y otros, Int. J. Pharm. 234 (2002), 121-128, se describe el aumento de la permeación en la piel del miconazol mediante fosfolípidos y 2-(N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo. El documento WO 95/09590 describe potenciadores de la absorción para formulaciones farmacéuticas tópicas. Las presentes composiciones tópicas de esmalte de uñas antifúngicas de doble acción proporcionan una acción fungicida adecuada para el tratamiento de la onicomicosis de diversos niveles de gravedad en los mamíferos que requieren dicho tratamiento. Sumario de la invención Se da a conocer una composición de esmalte de uñas antifúngica de doble acción que contiene un agente antifúngico para mejorar o prevenir las infecciones fúngicas de las uñas y la piel circundante, y particularmente la onicomicosis. La presente composición proporciona el principio activo tanto a través de la placa ungueal como a través del tejido cutáneo circundante. También se dan a conocer métodos para la aplicación tópica de la composición de esmalte de uñas antifúngica de doble acción a una uña sensible a los hongos o infectada. La biodisponibilidad... [Seguir leyendo]

1. Composición de esmalte de uñas antifúngica, de doble acción, de tipo monocapa, que comprende: una cantidad fungicida eficaz de un agente antifúngico; ES 2 366 273 T3 un éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo con un alcohol farmacéuticamente aceptable; una cantidad formadora de película de un polímero hidrófilo; y un vehículo orgánico volátil farmacéuticamente aceptable, proporcionando la composición un recubrimiento fungicida sustancialmente soluble en agua en contacto con una uña sensible a los hongos o infectada por los mismos para mejorar o prevenir la infección por hongos de la misma. 2. Composición de esmalte de uñas antifúngica, de doble acción, de tipo bicapa, que comprende: una primera composición de esmalte de uñas antifúngica que contiene una cantidad fungicida eficaz de un agente antifúngico dispersada en un vehículo orgánico volátil farmacológicamente tolerable; y una segunda composición de esmalte de uñas antifúngica que contiene una cantidad formadora de película de un polímero hidrófilo, una cantidad fungicida eficaz de un agente antifúngico, un vehículo orgánico volátil farmacéuticamente aceptable y un éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo con un alcohol farmacéuticamente aceptable, en la que la primera composición de esmalte de uñas antifúngica incluye opcionalmente un éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo con un alcohol farmacéuticamente aceptable; y en la que la primera composición de esmalte de uñas antifúngica proporciona una primera capa fungicida en una uña sensible a los hongos o infectada por los ismos al entrar en contacto con la misma, y la segunda composición de esmalte de uñas antifúngica proporciona un recubrimiento de película fungicida sobre la uña recubierta con la primera capa antifúngica en el contacto posterior con la misma. 3. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que el agente antifúngico se selecciona de entre el grupo formado por alilamina y antifúngicos azólicos. 4. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente antifúngico es el clorhidrato de terbinafina. 5. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido comprende clorhidrato de dodecil-2-(N,Ndimetilamino)isopropionato. 6. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable comprende un alcohol aromático. 7. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polímero hidrófilo se selecciona de entre el grupo formado por un polímero que comprende una unidad monomérica de vinilpirrolidona, una goma y una resina. 8. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el polímero hidrófilo es una polivinilpirrolidona. 9. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el vehículo es un alcanol que presenta entre 2 y aproximadamente 5 átomos de carbono. 10. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que, en la composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo monocapa o en la primera composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo bicapa, el agente antifúngico está presente, con respecto al peso total de la composición, en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 20 por ciento en peso. 11. Composición de esmalte de uñas antifúngica según la reivindicación 4, en la que, en la composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo monocapa o en la primera composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo bicapa, el 21 ES 2 366 273 T3 clorhidrato de terbinafina está presente, con respecto al peso total de la composición, en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento en peso. 12. Composición de esmalte de uñas antifúngica según una de las reivindicaciones 1 a 11, en la que, con respecto al peso total de la composición, el clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino)isopropionato está presente en una cantidad total comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 25 por ciento en peso. 13. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 12, en la que, con respecto al peso total de la composición, está presente entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 10 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino)isopropionato y entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 10% en peso de alcohol bencílico. 14. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 13, en la que, con respecto al peso total de la composición, el polímero hidrófilo está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5 por ciento en peso. 15. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye un antiinfeccioso auxiliar. 16. Composición de esmalte de uñas antifúngica según la reivindicación 2, en la que el agente antifúngico está presente, con respecto al peso total de la composición, en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 20 por ciento en peso en la primera composición de esmalte de uñas antifúngica, y en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 15 por ciento en peso en la segunda composición de esmalte de uñas antifúngica. 17. Composición de esmalte de uñas antifúngica según la reivindicación 2, en la que la primera composición de esmalte de uñas antifúngica comprende, con respecto al peso total de la composición, aproximadamente un 10 por ciento en peso de terbinafina en etanol y la segunda composición de esmalte de uñas antifúngica comprende aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina y aproximadamente 47 partes en peso de etanol. 18. Composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo monocapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 15, para mejorar o prevenir una infección por hongos en una uña del pie o de la mano poniendo en contacto una uña sensible a los hongos o infectada por los mismos y el tejido cutáneo adyacente a la misma con dicha composición de esmalte de uñas por lo menos una vez al día para proporcionarle un recubrimiento fungicida esencialmente uniforme y manteniendo dicho contacto durante un periodo, por lo menos, de aproximadamente 0,5 horas. 19. Composición de esmalte de uñas antifúngica, de doble acción, de tipo bicapa, que comprende: una primera composición de esmalte de uñas antifúngica que comprende una cantidad fungicida eficaz de un agente antifúngico, un vehículo volátil farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo con un alcohol farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición de esmalte de uñas antifúngica que comprende una cantidad formadora de película de un polímero hidrófilo, una cantidad fungicida eficaz de un agente antifúngico, un vehículo volátil farmacéuticamente aceptable y un éster carboxílico (C2-C18) de alquilo (C4-C18) N,N-di(C1-C8)alquilamino sustituido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo con un alcohol farmacéuticamente aceptable, para mejorar o prevenir una infección por hongos en una uña del pie o de la mano sensible a los hongos, mediante por lo menos una vez al día: (a) la aplicación de la primera composición de esmalte de uñas antifúngica a una uña sensible a los hongos o infectada por los mismos y al tejido cutáneo adyacente a la misma para proporcionar una primera capa fungicida; (b) el secado de la primera capa fungicida hasta que la uña recubierta con dicha primera capa fungicida esté esencialmente seca al tacto; (c) la aplicación en la uña recubierta con la primera capa fungicida sustancialmente seca de una cantidad suficiente formadora de película de la segunda composición de esmalte de uñas antifúngica para proporcionar un recubrimiento de película fungicida sustancialmente uniforme. 20. Composición de esmalte de uñas antifúngica según la reivindicación 19, en la que la primera composición de esmalte de uñas antifúngica comprende, con respecto al peso total de la composición, aproximadamente un 10 por ciento en peso de terbinafina en etanol; y la segunda composición de esmalte de uñas antifúngica comprende 22 ES 2 366 273 T3 aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina y aproximadamente 47 partes en peso de etanol. 21. Composición de esmalte de uñas antifúngica según la reivindicación 19, en la que la primera composición de 5 esmalte de uñas antifúngica comprende, con respecto al peso total de la composición, aproximadamente un 10 por ciento en peso de terbinafina, entre aproximadamente un 0,5 y aproximadamente un 1 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino)isopropionato, y el resto de etanol. 22. Composición de esmalte de uñas antifúngica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en forma 10 envasada. 23. Artículo manufacturado que comprende un kit que contiene, por lo menos, una composición envasada según la reivindicación 22. 15 24. Artículo manufacturado que comprende un kit que contiene la composición de esmalte de uñas antifúngica de tipo bicapa según la reivindicación 2, en el que la primera y la segunda composiciones de esmalte de uñas antifúngicas están envasadas por separado. 23 ES 2 366 273 T3 24 ES 2 366 273 T3 ES 2 366 273 T3 26 ES 2 366 273 T3 27