Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-(2-hidroxi-2,

2-ditien-2- ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con inhibidores de PDE4 y a su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

Los inhibidores de PDE4 y los agentes antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Aunque los inhibidores de PDE4 y los agentes antimuscarínicos pueden ser terapias eficaces, existe la necesidad clínica de terapias para el asma y la EPOC que tengan una acción potente y selectiva y que tengan un ventajoso perfil de acción.

Se sabe que ambas clases de fármacos pueden usarse en combinación.

Se sabe que las combinaciones de fármacos en las que los ingredientes activos actúan por rutas fisiológicas diferentes son terapéuticamente útiles. Frecuentemente, la ventaja terapéutica se debe a que la combinación puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando concentraciones inferiores de cada componente activo. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. Por tanto, la combinación puede ser formulada de modo que cada ingrediente activo esté presente a una concentración que es subclínica en células distintas de las células de la enfermedad diana. La combinación, no obstante, es terapéuticamente eficaz en las células diana que responden a ambos ingredientes.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, puede observarse un efecto terapéutico inesperadamente beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio si se usa un agente antimuscarínico de fórmula (I) con uno o más inhibidores de PDE4. En vista de este efecto las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en dosis más pequeñas que las que se emplearían en el caso usar los compuestos individuales en monoterapia del modo usual. Esto disminuye los efectos secundarios no deseados, como los que pueden ocurrir cuando se administran en solitario inhibidores de PDE4 o antimuscarínicos de fórmula (I).

Por consiguiente, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono-o poli-valente.

Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables de ácidos mono-o polivalentes son los aniones derivados de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, pueden usarse mezclas de los ácidos antes mencionados.

Típicamente el antagonista de los receptores M3 muscarínicos es bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

Típicamente la combinación contiene los)ingredientes activos (a) y (b) que forman parte de una sola composición farmacéutica.

Para evitar dudas, la expresión 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano se entiende que abarca las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las diferentes sales del compuesto pueden presentarse en forma de solvatos, es decir, en forma de hidratos y todas estas formas están también dentro del alcance de la presente invención. Además las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden presentarse en forma amorfa o en forma de diferentes polimorfos dentro del alcance de la presente invención.

También se proporciona un producto que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de M3 de la invención como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal. Típicamente el producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hiperreactividad bronquial o rinitis.

La presente invención proporciona además el uso de: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de: (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un inhibidor de PDE4 para el tratamiento de dicha

enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de: (a) un inhibidor de PDE4 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal por co-administración simultánea, concurrente, separada o secuencial con (b) un antagonista de M3 de la invención.

Típicamente dicha enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Preferiblemente dicho paciente es un ser humano.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de M3 de la invención en asociación con (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un kit que comprende (b) un antagonista de M3 de la invención junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un inhibidor de PDE4, para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es susceptible a dicha enfermedad respiratoria.

Además se proporciona un envase que comprende: (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un inhibidor de PDE4 para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria.

También se proporciona una combinación, producto, kit o envase como se ha descrito anteriormente, en donde dicha combinación, producto, kit o envase comprende además: (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) º2-agonista, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa,

(e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores NK1 para su uso simultáneo, separado o secuencial. Típicamente el compuesto activo adicional (c) se selecciona del grupo que consiste en: (a) º2-agonistas y (b) corticosteroides.

Es una realización de la presente invención que la combinación, el producto, el kit o el envase comprende (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un inhibidor de PDE4, como únicos compuestos activos.

También es una realización de la presente invención el uso de b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un inhibidor de PDE4 sin ningún otro compuesto activo para la preparación de un medicamento para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal.

Ejemplos de inhibidores de PDE4 para usar en las combinaciones de la presente invención se seleccionan de Teofilina, Drotaverina hidrocloruro, Cilomilast, Roflumilast, Denbufilina, Rolipram, Tetomilast, Enprofilina, Arofilina, Cipamfilina, Tofimilast, Filaminast, Piclamilast, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2feniletil]piridina, Mesopram, N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1Hindol-3-il]-2-oxoacetamida, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), Lirimilast, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex. Kyorin), KW-4490 (ex. Kyowa Hakko), Benafentrina dimaleato, Zardaverina, Tolafentrina, 3-[3-(Ciclopentiloxi)4-metoxibencil-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina hidrocloruro, N-(3,5-Dicloro-4piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida, 4-(3-Clorofenil)-1,7-dietilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, N-[9-Metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida,...

1. Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono-o polivalente.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista de los receptores M3 muscarínicos (b) es bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que comprende teofilina, drotaverina hidrocloruro, cilomilast, roflumilast, denbufilina, rolipram, tetomilast, enprofilina, arofilina, cipamfilina, tofimilast, filaminast, piclamilast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)-2-feniletil]piridina, mesopram, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), Lirimilast, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex. Kyorin), opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de ellos, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que comprende cilomilast, roflumilast, denbufilina y tetomilast, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de ellos, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de PDE4 es roflumilast.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de PDE4 es cilomilast.

7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola composición farmacéutica.

8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además: (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) º2-agonistas, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores NK1.

9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste en (a) º2-agonistas y (b) corticosteroides.

10. Uso de (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3 en un paciente.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

12. Un producto que comprende: (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

13. Un producto de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además un compuesto activo (c) como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.

14. Un kit que comprende: (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2, junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con: (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.

16. Un envase que comprende: (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 y (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

17. Un envase de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.

18. Uso de (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

19. Uso de (a) un inhibidor de PDE4 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.