Uso de al menos un factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF),

y/o fragmento o derivado del mismo que tiene esencialmente la funcionalidad y actividad biológica del GM-CSF, para preparar un medicamento para el tratamiento local en un mamífero de una infección bacteriana y enfermedad bacteriana relacionada localizadas

Composición que comprende factor de estimulación de colonias para el tratamiento de una infección bacteriana localizada y enfermedad bacteriana relacionada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas y enfermedades bacterianas relacionadas localizadas. Más en particular, se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas y enfermedades bacterianas relacionadas en la cavidad oral y en el seno nasal, mediante el uso de una composición que comprende un factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos (CSF).

Antecedentes de la invención

Las enfermedades periodontales son causadas por bacterias y toxinas en la placa dental, que es una película incolora y pegajosa que se forma constantemente en la superficie de los dientes. Estas enfermedades son muy comunes; se ha calculado que afectan hasta el 70-90% de la población mundial, y son la causa principal de la pérdida de dientes en la población mayor de 35 años de edad.

Hay muchas formas de enfermedad periodontal. Las más comunes incluyen gingivitis, periodontitis agresiva y periodontitis crónica.

La gingivitis es la forma más leve de enfermedad periodontal que hace que las encías se vuelvan rojas, se hinchen y sangren fácilmente. Se cree que la gingivitis, si no se trata, se desarrolla en periodontitis. En la periodontitis la infección ha avanzado para implicar los tejidos orales que retienen los dientes en la mandíbula. Si no se trata, la periodontitis finalmente conduce a la pérdida del diente afectado.

La periodontitis agresiva se puede producir en pacientes que por lo demás están clínicamente sanos. Se caracteriza por la pérdida rápida de unión y destrucción ósea y agregación familiar. Clínicamente, se observan la inflamación crónica de las encías, sangrado de las bolsas periodontales, resorción del hueso alveolar y similares, y se sabe que se produce la movilidad y el movimiento de los dientes al avanzar la destrucción, produciendo finalmente la pérdida espontánea de un diente o la necesidad de la extracción del diente.

La periodontitis crónica, la forma de periodontitis que se produce con más frecuencia, da como resultado la inflamación en los tejidos de soporte de los dientes, la pérdida progresiva de la unión así como la resorción del hueso alveolar. Esta forma de periodontitis se caracteriza por la formación de bolsas y/o recesión de la encía. A medida que la destrucción avanza aumentan la movilidad y el movimiento de los dientes, produciendo finalmente la pérdida espontánea de un diente o la necesidad de la extracción del diente.

El tratamiento periodontal no quirúrgico incluye el raspado y alisado radicular, opcionalmente seguido de terapia adyuvante tal como suministro local de antimicrobianos, principalmente antibióticos de tipo tetraciclina, con el objetivo de eliminar las bacterias asociadas a la periodontitis. Sin embargo, la enfermedad periodontal a menudo es bastante refractaria al tratamiento y la interrupción de la terapia se asocia a menudo con el retorno de potenciales patógenos a las bolsas. De nuevo la cirugía o la extracción del diente pueden ser el recurso final.

Con el fin de superar el problema de la recurrencia de la infección bacteriana, se ha usado la terapia antibacteriana a largo plazo, pero esta forma de tratamiento puede dar lugar al desarrollo de cepas resistentes e infecciones superpuestas. También se han probado agentes antibacterianos tales como la clorhexidina y sales de amonio cuaternarias en forma de enjuagues bucales, pero estos agentes no son capaces de afectar a la flora subgingival cuando se administran en forma líquida, puesto que no penetran en las bolsas que son el resultado de la enfermedad. Por lo tanto, no se pueden usar en enjuagues bucales para tratar una enfermedad periodontal establecida.

Los senos nasales son espacios de aire normalmente estéril que se encuentran en los huesos faciales que rodean la nariz, incluyendo zonas en los huesos de las mejillas y en los huesos de la frente por encima de los ojos. Las infecciones de los dientes y las encías se pueden extender a los senos nasales y entonces la infección se llama sinusitis. La sinusitis puede ser aguda (síntomas presentes durante menos de aproximadamente 1 mes), subaguda (síntomas durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 meses) o crónica (síntomas durante más de aproximadamente 4 meses).

Las bacterias implicadas normalmente en la sinusitis son Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. En la sinusitis crónica se observa una incidencia mayor de organismos anaerobios (p. ej., especies de bacteroides, peptoestreptococos y fusobacterias).

Los síntomas de la sinusitis incluyen congestión nasal y drenaje nasal coloreado, espeso y abundante, goteo posnasal de mal sabor, tos, congestión de la cabeza y cefalea que la acompaña, una sensación de hinchamiento facial, dolor de muelas, cansancio constante, y ocasionalmente fiebre. La infección se puede extender a los huesos faciales o a las membranas que recubren el cerebro (meningitis). Ocasionalmente, la sinusitis se puede extender para formar una bolsa de pus (absceso) en una cuenca del ojo, el cerebro o un hueso facial.

Los analgésicos tales como p. ej. el paracetamol, ayudan a aliviar el dolor y bajar la fiebre. Los descongestionantes tales como la pseudoefedrina, reducen el hinchamiento de la nariz y dejan que los senos nasales drenen. Sin embargo, en general, el uso prolongado de descongestionantes puede agravar realmente el bloqueo nasal. Además, también se puede usar una terapia con antibióticos, pero se puede producir resistencia. Como último recurso, se puede realizar cirugía nasal endoscópica.

M. van Agtoven et al. (Rhinology, 40, 69-74, 2002), se refieren a estudios clínicos en sujetos no neutropénicos que han indicado que filgrastim (un factor estimulador de las colonias de granulocitos recombinante) puede ser beneficioso como terapia adyuvante para el tratamiento de infecciones bacterianas graves y fúngicas oportunistas en pacientes no neutropénicos. Los autores describen el tratamiento de pacientes que padecen sinusitis bacteriana crónica grave por administración de una combinación de ciprofloxacina 500-750 mg dos veces al día y clindamicina 450-600 mg 3 veces al día durante 14 días, en combinación con filgrastim 300 µg por vía subcutánea (s.c.) (o placebo s.c.) una vez al día durante los primeros 14 días y durante otras 10 semanas con filgrastim 300 µg s.c. o placebo s.c. en días alternos. En este caso aumenta el número total de leucocitos fortaleciéndose así la defensa inmunitaria.

Brent Weston et al. (Journal of laboratory and clinical medicine 117(1991):4) y J. Goultchin et al., en la publicación de un caso (J. Periodontol. Sept. 2000) describen el efecto del tratamiento con G-CSF en el estado dental en algunos pacientes con neutropenia congénita. Usaron inyecciones i.v. de la sustancia para estimular la médula ósea y pudieron mostrar alguna mejora de la periodontitis y las úlceras orales. Esto se espera debido a la potenciación de la defensa inmunitaria. La comparación con la mayoría de los pacientes es difícil puesto que los pacientes con neutropenia congénita tienen un desarrollo dental alterado desde edad temprana.

Gamoual J. et al. (J. Clin. Periodontology 2003; 30; 616-62) se refieren a estudios con pacientes de periodontitis crónica relacionados con la apoptosis en neutrófilos. Aunque la cantidad total de GM-CSF en las muestras de las encías en el sujeto sano y en pacientes con periodontitis no difiere significativamente, sugieren un nuevo mecanismo por el cual los neutrófilos se acumulan en pacientes adultos con periodontitis. Como resultado, encontraron que el GM-CSF reduce la apoptosis de neutrófilos. No trataron ningún paciente ni discutieron esta posibilidad.

Las composiciones de CSF se han usado clínicamente para el tratamiento de la mielosupresión causada por tratamiento quimioterapéutico o de irradiación del cáncer. También se han sugerido otros usos clínicos del CSF. Así, el documento WO 03/039444 describe el uso de diferentes quimioquinas y citoquinas, es decir CSF, para el tratamiento de enfermedades víricas y/o fúngicas de la piel. La patente de EE.UU. 6.689.351 describe métodos para promover la curación acelerada de heridas en pacientes que padecen una variedad de heridas, por administración tópica de GM-CSF.

Se ha estudiado y elucidado la estructura química de los CSF mediante técnicas tales como la...

1. Uso de al menos un factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y/o fragmento o derivado del mismo que tiene esencialmente la funcionalidad y actividad biológica del GM-CSF, para preparar un medicamento para el tratamiento local en un mamífero de una infección bacteriana y enfermedad bacteriana relacionada localizadas.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la infección bacteriana y/o enfermedad bacteriana relacionada es una enfermedad periodontal y/o sinusitis.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la enfermedad periodontal es gingivitis y/o periodontitis.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el medicamento está en una forma adecuada para administrar por inyección a través del revestimiento mucoso de la encía y/o por aplicación en la bolsa periodontal.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el GM-CSF y/o fragmento o derivado del mismo, está presente en el medicamento en una cantidad para dar una dosis unitaria de 5 µg a 800 µg.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la dosis unitaria es de 50 µg a 100 µg.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el medicamento se va a administrar en intervalos que van de una vez al día a una vez cada 3 semanas.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el medicamento se va a administrar de 1 a 3 veces por semana.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz y fisiológicamente aceptable de al menos otro principio activo.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el GM-CSF y/o fragmento o derivado del mismo, se prepara mediante un vector que comprende un gen que codifica un GM-CSF y/o fragmento o derivado del mismo, y una célula hospedante que permite la expresión del gen.

11. Una composición que comprende al menos un GM-CSF y/o fragmento o derivado del mismo, para usar para el tratamiento local de una infección bacteriana y enfermedad bacteriana relacionada localizadas.