Una composición farmacéutica sublingual que comprende 0,125-10% en peso de un agonista del receptor benzodiazepínico central seleccionado entre el grupo constituido por maleato de midazolam,

diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam, y conteniendo al menos el 70% en peso de la formulación final la siguiente mezcla ternaria:

i) 40-45% de lactosa

ii) 15-27% de sorbitol y

iii) 12-16% de celulosa

Composición farmacéutica basada en agonista de la benzodiacepina.

Campo de aplicación

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración sublingual que contiene como principio activo un agonista del receptor benzodiazepínico central elegido entre maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam.

Estado de la técnica

Es bien conocido en la técnica que el maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam son agonistas del receptor benzodiazepínico central usados como inductores de narcosis, como ansiolítico en la prevención de ataques de pánico, en la preparación prequirúrgica, en la cateterización, en intervenciones de cirugía menor y, por ruta inyectable, también como preanestésico.

Debido a su uso como inductores de narcosis, en el caso de dificultar para el reposo, o despertares frecuentes o agitación nocturna, o como ansiolítico en el caso de necesitar sedación con el objetivo de obtener acción miorrelajante, la rápida acción de referencia de los benzodiazepínicos hacen que la rápida respuesta tras su administración sea un rasgo esencial.

Debido a esta característica, por ejemplo, el uso como preanestésico, algunos benzodiazepínicos se administran por ruta inyectable; sin embargo, algunos no están disponibles en forma inyectable. Por lo tanto, se apreciaría disponer de una preparación que permitiera la aceleración de la acción sedativa, ansiolítica y narcótica del maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam, sin tener que usar la vía inyectable.

Una composición farmacéutica sublingual que contiene benzodiazepínicos como diazepam, lorazepam, temazepam, oxazepam y clordiazepóxido de describe en la patente US 4.229.447. Esta publicación describe un comprimido sublingual con un peso de 36 mg, que contiene 1 mg (2,77%) de lorazepam y que contiene excipientes en las siguientes relaciones: 10,8 mg (30%) de celulosa microcristalina, 3,0 mg (8,33%) de almidón, 0,1 mg (0,28%) de estearato de magnesio y 21,1 mg (58,61%) de lactosa. La patente describe estudios de biodisponibilidad comparando comprimidos sublinguales de lorazepam (2 mg) con comprimidos oralmente solubles (2 mg) y la formulación para inyección intramuscular (2 mg). Los resultados demuestran que la absorción de la formulación sublingual de lorazepam es mayor durante los primeros 60 minutos, y que la concentración plasmática punta tras la administración sublingual y oral es de aproximadamente 25 ng/ml y 17 ng/ml, respectivamente. Sin embargo, el documento no describe una formulación de la composición en la forma farmacéutica oral.

Sumario de la invención

Se ha puesto en evidencia que, en el caso de los agonistas benzodiazepínicos del sistema nervioso central constituidos por maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam, administrados por vía sublingual en composiciones farmacéuticas con un contenido en excipientes esenciales de, al menos, 70% de los diluyentes constituidos por una mezcla terciaria de los vehículos esenciales lactosa/sorbitol/celulosa en porcentajes específicos, muestra una absorción extremadamente rápida del fármaco dando como resultado una acción rápida en lo que se refiere al fármaco, similar a la de preparaciones inyectables, y mayor que en las formulaciones de los comprimidos sublinguales que contienen lorazepam, descritos en la patente US 4.229.447.

El término en inglés "vehículo esencial" en la presente invención se refiere a la composición farmacéutica que contiene una mezcla del principio activo compuesto por agonistas benzodiazepínicos centrales elegidos entre el grupo constituido por maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam y los excipientes necesarios para componer la formulación mostrada en forma de comprimido sublingual para administración oral, incluyendo especialmente los excipientes esenciales. El término en inglés "excipientes esenciales", en la presente solicitud de patente hace referencia a la mezcla de los excipientes o de la mezcla ternaria lactosa/celulosa/sorbitol en las proporciones específicas lactosa (40-45% en peso)/celulosa (12-16% en peso)/sorbitol (5-27% en peso) en una proporción de 3/1,4-2,7/1. El término en inglés "mezcla ternaria", en la presente solicitud de patente hace referencia a la mezcla de los tres excipientes lactosa/celulosa/sorbitol. A partir de ahora en el presente documento, los términos vehículo esencial, excipientes esenciales y mezcla ternaria aparecerán en el presente documento para designar lo que se ha explicado con anterioridad.

Descripción detallada de la invención

De esta forma, esta invención proporciona una composición farmacéutica para administración sublingual que contiene, como un principio activo, un agonista del receptor central del grupo de los benzodiazepínicos seleccionado entre maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam en una mezcla con un excipiente esencial que comprende, al menos, 70% del peso de la formulación final conteniendo preferiblemente un 75-85% de la mezcla ternaria, como por ejemplo 40-45% en peso de lactosa, 15-27% en peso de sorbitol y 12-16% en peso de celulosa.

Dicha composición farmacéutica compuesta por comprimidos para administración sublingual se dirige a la inducción rápida de sedación, ansiolisis y sueño en pacientes que necesiten dicha inducción.

Una mezcla ternaria compuesta de los excipientes esenciales lactosa/celulosa/sorbitol usados en porcentajes específicos constituye una composición que contiene lactosa/celulosa/sorbitol en la siguiente composición porcentual: 3,0, 1,4-2,7 y 1. Se sabe que los excipientes esenciales se pueden añadir a las formulaciones junto con otros excipientes como diluyentes, lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, correctores del gusto (aromas) y, eventualmente, agentes de desagregación usados en la fabricación de comprimidos oralmente solubles comprimidos para uso sublingual de manera ventajosa.

La dosis unitaria preferida en referencia a los agonistas es de 5 ó 15 mg de maleato de midazolam, 2, 5 ó 10 mg de diazepam, 1 ó 2,5 mg de lorazepam, 1,5, 3 ó 6 mg de bromazepam, 0,125 ó 0,25 mg de triazolam, 0,25, 0,50 ó 1 mg de alprazolam, 1 ó 2 mg de flunitrazepam y 5 mg de nitrazepam. En la composición farmacéutica sublingual, el agonista está preferiblemente presente en cantidades de 0,125-10% en relación al peso de la composición final.

Los lubricantes, estearato de magnesio y/o polietilenglicol 6000 se usan en cantidades correspondientes al 0,5-5% en peso. Los agentes de agregación como metilcelulosa y carboximetilcalulosa sódica se usan ventajosamente en porcentajes variables, en peso, desde 0 al 10%. Los agentes de desagregación, como crospovidona o polivinilpirrolidona no exceden del 6%.

Debido al uso sublingual de la preparación farmacéutica de la presente invención, los edulcorantes y/o aromatizantes constituyen una presencia esencial, y se elegirán dependiendo de la afinidad de los mismos con las propiedades organolépticas de cualquier principio activo. De esta manera, los edulcorantes sintéticos, como sacarina sódica o aspartame, se van a usar en cantidades de 0,1-2%. Los aromas incorporados a la composición se pueden elegir también entre los aromas y fragancias de aceites sintéticos y naturales, entre estos últimos se encuentran extractos de plantas, hojas, flores, frutos y sus combinaciones, tales como el aceite de cinamomo, menta tipo "menta piperita", anís, hojas de cedro, almendras amargas, cítricos, especialmente naranja y limón, camomila y uva. El aroma de vainilla o eucaliptus y las esencias frutales, especialmente, manzana, pera, melocotón, frambuesa, cereza, albaricoque y uva pueden usarse ventajosamente. En general, los aromas están presenten es cantidades variables entre 0,05% y 4%, en relación al peso total de la composición. Los aromas preferidos son los resultantes de la menta o aroma frutal, especialmente uva, cereza o cítricos, especialmente naranja, limón o frutas tropicales o también sus mezclas.

De acuerdo con otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos sublinguales y muestra la siguiente composición porcentual: 0,125-10% de principio activo seleccionado entre el grupo constituido por maleato de midazolam,...

1. Una composición farmacéutica sublingual que comprende 0,125-10% en peso de un agonista del receptor benzodiazepínico central seleccionado entre el grupo constituido por maleato de midazolam, diazepam, lorazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, flunitrazepam y nitrazepam, y conteniendo al menos el 70% en peso de la formulación final la siguiente mezcla ternaria:

i) 40-45% de lactosa

ii) 15-27% de sorbitol y

iii) 12-16% de celulosa.

2. Una composición farmacéutica sublingual de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla ternaria está en el intervalo de 75-85% en peso.

3. Una composición farmacéutica sublingual de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla ternaria está añadida a otros excipientes como diluyentes, lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, correctores del gusto y agentes de disgregación.

4. Una composición farmacéutica sublingual de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis unitaria de dichos antagonistas está compuesta por 5 ó 15 mg de maleato de midazolam, 2, 5 ó 10 mg de diazepam, 1 ó 2,5 mg de lorazepam, 1,5, 3 ó 6 mg de bromazepam, 0,125 ó 0,25 mg de triazolam, 0,25, 0,50 ó 1 mg de alprazolam, 1 ó 2 mg de flunitrazepam y 5 mg de nitrazepam.