COMPOSICION DE GENTAMICINA, UN SURFACTANTE ANIONICO, Y UN COPOLIMERO.

Composición de gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero.

La invención se refiere a una composición que comprende gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico, en donde la gentamicina y el surfactante aniónico forman un complejo iónico. Dicha composición se prepara mediante a) la disolución de un complejo iónico de gentamicina y un surfactante aniónico, y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico, en un disolvente orgánico, en cuyo disolvente orgánico el complejo iónico y el copolímero son solubles; b) el pulverizado de la disolución resultante de la etapa a) en un fluido comprimido, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido; c) la separación del sólido resultante de la etapa b). La composición obtenida tiene utilidad como medicamento, particularmente para el tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria seleccionada del grupo de Salmonella spp., Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Mycobacterium spp., Brucella spp., Francisella tularensis, Bartonella spp, y Listeria monocytogenes

Composición de gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero.

La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico, en particular en los sistemas de liberación de medicamentos, y versa sobre una composición que comprende gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico.

Los sistemas de liberación de medicamentos compuestos por una sustancia terapéuticamente activa y un polímero biodegradable constituyen uno de los sistemas más utilizados en farmacia pues proporcionan una mayor estabilidad al principio activo, aumentan su permeabilidad a través de membranas biológicas, y permiten perfiles de liberación controlada en el tiempo sin necesidad de administraciones repetidas.

En el caso de la gentamicina, antibiótico aminoglicósido hidrofílico de amplio espectro, se han desarrollado formulaciones con distintos polímeros para dar lugar a sistemas de liberación controlada tipo implantes, fibras, y micro o nanopartículas. Ejemplos de los polímeros utilizados son la policaprolactona para la cicatrización de heridas (Journal of Biomedical Materials Research-Part A, 2006, 77(1), 169-179), los poliuretanos para el suministro controlado de antimicrobiales (Biomaterials, 1997, 18(12), 839-844), la albúmina (Journal of Microencapsulation, 2006, 23(8), 875-886), el colágeno (Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55(12), 1679-1698), los polianhídridos para la liberación localizada del fármaco (Advanced Drug Delivery Reviews, 2000, 54(7), 963-986), los polihidroxialcanoatos para materiales de ingeniería de tejidos (Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2004, 54(6), 1013-1018), el ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y el copolimero de ambos (PLGA) (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51, 1185-90).

Dentro de las formulaciones compuestas de un principio activo acompañado por un polímero biodegradable, las micro o nanopartículas son uno de los sistemas más importantes a considerar en vista de su estabilidad y su potencialidad para un suministro controlado del fármaco por vía oral, nasal, pulmonar o intravenosa.

Existen diferentes métodos de obtención de las mencionadas micro o nanopartículas como los métodos convencionales de evaporación/extracción del disolvente, separación de fases, secado por atomización, fusión en caliente, secado en frío, o fluidización. Sin embargo, existe un gran número de inconvenientes asociados a estas técnicas. Algunos de estos inconvenientes están relacionados con el uso de grandes cantidades de disolvente que luego son difíciles de eliminar, o con las altas temperaturas requeridas por alguno de estos métodos que limitan su uso a sustancias térmicamente estables. Por otra parte, el tamaño de partícula y la micro o nanoestructura del material resultan difíciles de controlar y son métodos con baja reproducibilidad durante el escalado.

Los procesos de preparación de materiales con fluidos comprimidos (FCs), o gases densos, tanto en estado líquido como supercrítico, como medios disolventes, han despertado grandes expectativas, a nivel académico e industrial, para preparar materiales micro o nanoestructurados como son los materiales particulados, sistemas vesiculares, partículas compuestas, superficies estructuradas, etc. (Chemical European Journal, 2003, 9, 2144-2150; Advanced Materials, 2001, 13, 1111-1114; Advanced Materials, 2003, 15, 1049-1059; Journal of Material Chemistry, 2004, 14, 1663-1678). Desde principios de los 90s, se han desarrollado toda una serie de metodologías que utilizan los FCs para la preparación de materiales finamente divididos, con tamaños de partícula micro, sub-micro y nanoscópico (Journal of Supercritical Fluids, 2001, 20, 179-219). El poder solvatante de los FCs puede modificarse por cambios de temperatura y composición, como en el caso de los disolventes líquidos convencionales, y además mediante cambios de presión, que se transmiten mucho más rápidamente en el seno de las disoluciones. Así pues, estos métodos de precipitación tienen en común el poder alcanzar grados de supersaturación muy elevados en intervalos de tiempo muy cortos, lo cual favorece la nucleación frente al crecimiento cristalino, y por ello la obtención de micro o nanopartículas con distribuciones de tamaño muy estrecha, estructura interna y organización supramolecular controlada.

Uno de los procesos con FCs para la obtención de las mencionadas micro o nanopartículas es el método denominado "Precipitation with a compressed antisolvent" (PCA) (Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6476-6493; Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6375-6383), en el cual el fluido comprimido actúa como anti-solvente sobre una disolución de los activos y/o polímeros a precipitar. Mediante este método, el principio activo y el polímero son disueltos en un disolvente orgánico y después pulverizados a través de una boquilla en el seno de un fluido comprimido que es miscible con el disolvente pero que actúa como antisolvente sobre el principio activo y el polímero. El fluido comprimido invade rápidamente las gotas de disolvente, causando la precipitación conjunta del fármaco y el polímero en forma de pequeñas partículas de tamaño micro- y/o nanoscópico.

Este método requiere que el principio activo, en este caso la gentamicina, sea soluble en el disolvente orgánico. Sin embargo el sulfato de gentamicina, que es la forma comercial más utilizada de este antibiótico, es una sal muy hidrofílica y por tanto, nada o muy poco soluble en disolventes orgánicos.

Así, los inventores enfrentados al problema de la insolubilidad del sulfato de gentamicina, han descubierto que un complejo iónico de la gentamicina y un surfactante aniónico preparado mediante el método "Hydrophobic Ion Pairing" (véase la patente US5981474), que es soluble en disolventes orgánicos, puede ser de utilidad para la preparación de micro o nanopartículas de gentamicina acompañada por un polímero biodegradable mediante el mencionado proceso PCA.

Aunque existen ejemplos en la literatura que describen procesos de co-precipitación de complejos de gentamicina con polímeros biodegradables como ácido poliláctico (PLA) utilizando el mencionado método de precipitación por efecto antisolvente (PCA) (Journal of Controlled Release, 1997, 44, 77-85; Pharmaceutical Research 1998, 15(8), 1233-1237; Journal of Pharmaceutical Sciences 1998, 87(9), 1149-1154), en la presente invención se describe por primera vez la preparación de micro- y nanopartículas compuestas de gentamicina y un surfactante aniónico, los cuales forman un complejo iónico; y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico.

No nos consta tampoco la existencia de antecedentes en el uso de micro o nanopartículas de copolímeros de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico para vehiculizar antibióticos, y particularmente para la administración de gentamicina. Los estudios publicados con micro o nanopartículas de Gantrez AN119, un ejemplo de copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico, incluyen triclosan (Eur J Pharm Biopharm., 2005, 59, 207-216), anticancerosos como la 5-fluorouridina, derivados de bases púricas y pirimidínicas y paclitaxel, antivirales como ganciclovir y oligonucleótidos antisentido ((EP1369110), antipalúdicos como la atovacuona, alergenos y antígenos para vacunación (Journal of Nanosciences and Nanotechnololy, 2006, 6, 3203-3209; Vaccine, 2007, 25, 4410-4419), y moléculas modelo (International Journal of Pharmaceutics, 2002, 242, 129-236; Journal of Controlled Release, 2003, 89, 19-30; International Journal of Pharmaceutics, 2004, 276(1-2), 51-58; Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 92, 1614-1623).

En la presente invención se ha utilizado por primera vez un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico, como polímero biodegradable para mejorar una o varias de las propiedades farmacológicas de la gentamicina, como son su solubilidad, estabilidad, o permeabilidad a través de membranas biológicas. Así, la presente invención aporta una composición que comprende gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico, en cuya composición, preferiblemente, la gentamicina y el surfactante aniónico forman un complejo iónico. Esta composición ha demostrado ser útil en el campo terapéutico, particularmente frente la Brucellosis. Importantemente, en la composición...

1. Composición que comprende gentamicina, un surfactante aniónico, y un copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde la gentamicina y el surfactante aniónico forman un complejo iónico.

3. La composición según la reivindicación 2, en donde el surfactante aniónico es el bis-(2-etihexil) sulfosuccinato sódico (AOT), y el complejo iónico tiene una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT); y el copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico es el Gantrez AN119.

4. La composición según la reivindicación 3, en donde la proporción en peso de gentamicina:AOT/copolímero Gantrez AN119 es de 0,01/1 a 1/1.

5. Material particulado que comprende la composición de cualesquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. El material particulado según la reivindicación 5, en donde una partícula o un agregado de partículas, los cuáles componen dicho material particulado, tienen un tamaño aproximado de 0,05 a 100 µm, determinado por microscopía electrónica de barrido (SEM).

7. Proceso para la preparación de la composición según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, o para la preparación del material particulado según cualesquiera de las reivindicaciones 5-6, en donde dicho proceso comprende:

8. El proceso según la reivindicación 7, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es seleccionado entre alcoholes monohídricos como el metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, y trifluoroetanol; alcoholes polihídricos como el propilenglicol, PEG 400, y 1,3-propanediol; éteres como el tetrahidrofurano (THF), y dietiléter; alcanos como la decalina, isooctano, y aceite mineral; aromáticos como el benceno, tolueno, clorobenceno, y piridina; amidas como la n-metil pirrolidona (NMP), y N,N-dimetilformamida (DMF); ésteres como el acetato de etilo, y acetato de metilo; clorocarbonos como el diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, y 1,2-dicloroetano; otros disolventes como acetona, etilenodiamina, acetonitrilo, trimetilfosfato, y dimetilsulfoxida; y mezclas de ellos.

9. El proceso según la reivindicación 7, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es la acetona.

10. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde la concentración de la disolución resultante de la etapa a) es aproximadamente de 0,001 g/ml a 0,5 g/ml.

11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es seleccionado entre CO₂, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos, y hidrofluorocarbonos.

12. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es el CO₂.

13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la relación entre la cantidad de fluido comprimido y de disolvente orgánico corresponde a una fracción molar aproximada de 0,3 a 1.

14. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 7-13, en donde el pulverizado de la etapa b) se realiza en un reactor a una presión aproximada de 10 a 200 bar, y a una temperatura aproximada de -50 a 200ºC.

15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en donde la separación de la etapa c) se realiza por filtración.

16. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 7-15, en donde el sólido resultante de la etapa c) es posteriormente secado.

17. El proceso según la reivindicación 16, en donde el secado se realiza usando una corriente de CO₂ u otros gases, una estufa, o al vacío.

18. La composición según cualesquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el complejo iónico de gentamicina y el surfactante iónico, y el copolímero de metil vinil éter y el derivado de ácido maleico están disueltos en acetona.

19. La composición según la reivindicación 18, en donde la concentración del complejo iónico y el copolímero en la disolución resultante es aproximadamente de 0,001 g/ml a 0,5 g/ml.

20. Pulverizado obtenible de las etapas a) seguida de la b), del proceso de cualesquiera de las reivindicaciones 7-17.

21. Precipitado del pulverizado según la reivindicación 20.

22. Producto obtenible según el proceso de cualesquiera de las reivindicaciones 7-17.

23. Formulación farmacéutica que comprende la composición según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, el material particulado según cualesquiera de las reivindicaciones 5-6, o el producto según la reivindicación 22, y al menos un excipiente aceptable en farmacia; en donde el surfactante aniónico, y el copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico son aceptables en farmacia.

24. La formulación farmacéutica según la reivindicación 23, en donde dicha formulación farmacéutica es una forma de liberación sostenida.

25. Composición según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, el material particulado según cualesquiera de las reivindicaciones 5-6, o el producto según la reivindicación 22, como medicamento; en donde el surfactante aniónico, y el copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico son aceptables en farmacia.

26. Utilización de la composición según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, el material particulado según cualesquiera de las reivindicaciones 5-6, o el producto según la reivindicación 22, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria seleccionada del grupo de Salmonella spp., Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Mycobacterium spp., Brucella spp., Francisella tularensis, Bartonella spp, y Listeria monocytogenes; en donde el surfactante aniónico, y el copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico son aceptables en farmacia.

27. Utilización según la reivindicación 26, en donde la bacteria es Brucella spp.

28. Composición según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, el material particulado según cualesquiera de las reivindicaciones 5-6, o el producto según la reivindicación 22, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria seleccionada del grupo de Salmonella spp., Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Mycobacterium spp., Brucella spp., Francisella tularensis, Bartonella spp, y Listeria monocytogenes; en donde el surfactante aniónico, y el copolímero de metil vinil éter y un derivado de ácido maleico son aceptables en farmacia.