El componente neurotóxico de una toxina botulínica, en el que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodalton,

para usar en el procedimiento de tratar la discinesia tardía

Componente neurotóxico de una toxina botulínica para tratar la discinesia tardía.

Campo de la invención

La presente invención proporciona el uso de toxinas botulínicas para aliviar el dolor relacionado con la actividad o la contractura muscular de ventaja en el tratamiento de, por ejemplo, espasmos musculares tales como la enfermedad de la articulación temporomandibular, el dolor lumbar, el dolor miofáscico, el dolor relacionado con la espasticidad y la distonía, así como lesiones deportivas, y el dolor relacionado con las contracturas en la artritis.

Antecedentes de la invención

Hasta la fecha, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y afecciones que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonia cervical), distonia oromandibular y distonia espasmódica (distonia laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.

Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de Estados Unidos Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.

Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al. British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J. P., et al., J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del estrabismo, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): Vil. Para el tratamiento de la distonia tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.

La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A, véase Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonia lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escritor con la toxina botulínica tipo A.

La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº 17, 1990, páginas 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989. cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia.

El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de aproximadamente 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuir la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de aproximadamente 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.

Las cadenas "corta" y "larga" están unidas entre sí por medio de puentes sencillos de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el procedimiento de la presente invención).

En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, se han identificado otras cepas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C₁ o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.

Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea O129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.

La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y cultivo de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.

La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar afecciones neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.

Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos de trastornos y afecciones neuromusculares con varios tipos de toxina botulínica, Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con varios tipos de toxina botulínica.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para aliviar el dolor, asocido con las contracciones musculares, en el que el procedimiento comprende administra al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la toxina botulínica seleccionada del grupo que está constituido por toxina botulínica tipos B, C, D, E, F y G.

Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.

Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.

En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F, y G directamente mediante inyecciones locales.

Descripción detallada

Las toxinas botulínicas usadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F, y G.

Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen se indican en la Tabla I.

Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo Il son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina...

1. El componente neurotóxico de una toxina botulínica, en el que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodalton, para usar en el procedimiento de tratar la discinesia tardía.

2. El componente neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un procedimiento de tratar la discinesia tardía de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica se selecciona del grupo constituido por la toxina botulínica de tipos B, C, D, E, F y G.

3. El componente neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un procedimiento de tratar la discinesia tardía de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la toxina botulínica se selecciona del grupo constituido por la toxina botulínica de tipos C, D, E, F y G.

4. El componente neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un procedimiento de tratar la discinesia tardía de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el componente neurotóxico se usa en una cantidad disponible de 50 a 200 unidades de la toxina botulínica.

5. El componente neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un procedimiento de tratar la discinesia tardía de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que el componente neurotóxico se administra mediante inyección intramuscular.