Complejo iónico de gentamicina:AOT y su utilización para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la brucelosis:

Utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella. En una realización, el complejo iónico con utilidad terapéutica está adicionalmente procesado mediante:

a) la disolución del complejo iónico gentamicina:AOT en un disolvente orgánico;

b) el pulverizado de la disolución resultante de la etapa a) en un fluido comprimido miscible con el disolvente orgánico, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido;

c) la separación del sólido resultante de la etapa b)

Complejo iónico de gentamicina:AOT y su utilización para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la Brucelosis.

La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico, en particular en el tratamiento de la Brucelosis, mediante la administración de un complejo iónico de gentamicina y AOT.

La brucelosis es una zoonosis -enfermedad infecciosa transmitida de animales a los seres humanos, causada por las bacterias del género Brucella. Es una enfermedad que afecta tanto a animales domésticos, salvajes y al ganado (vacuno, caprino, ovino, suído), así como a los seres humanos, con una distribución mundial, especialmente en los países en vías de desarrollo. Existe una cierta, que no absoluta, especiación, así por ejemplo: B. melitensis afecta al ganado ovino y caprino, y es la más prevalente en el hombre; B. suis afecta a cerdos; B. abortus al ganado vacuno; B. ovis al ovino; B. canis principalmente a perros.

En el reservorio natural, los animales, la infección se manifiesta induciendo entre otras patologías, el aborto prematuro del feto, el nacimiento de animales inviables, y las alteraciones en el aparato genital de los machos. En estos animales infectados, las bacterias son excretadas en grandes cantidades durante el aborto o parto; se encuentran abundantemente en el calostro y leche, en el exudado vaginal y en los órganos del feto abortado.

Las bacterias se pueden transmitir al hombre por el contacto o ingestión de productos derivados de los animales infectados. La brucelosis humana suele caracterizarse por sudoración y fiebre aguda o intermitente con varias manifestaciones clínicas, como adenopatías, hepato y esplenomegalia, así como complicaciones osteoarticulares, genitales, y cardíacas, siendo la endocarditis la principal causa de los escasos fallecimientos que provoca.

Antibióticos efectivos contra Brucella incluyen a las tetraciclinas, rifampicina, y los aminoglicósidos streptomicina y gentamicina. El propósito de los tratamientos para la brucelosis es mejorar la sintomatología de la enfermedad, reducir las complicaciones y prevenir las recaídas. Pese a que Brucella spp. es muy sensible a la mayoría de los antibióticos estudiados in vitro, la eficacia clínica de éstos es reducida, y son frecuentes los fracasos y las recaídas. En primer lugar, los tratamientos son largos y combinan diferentes agentes antimicrobianos, por lo que, a menudo, es el abandono por parte del paciente el responsable de la reducida eficacia terapéutica (Solera et al., 1997). En segundo lugar, la localización intracelular de Brucella dificulta su tratamiento, ya que los antibióticos de probada eficacia in vitro, son incapaces de atravesar membranas o se inactivan intracelularmente debido al pH fagolisosomal.

La gentamicina es un antibiótico brucelicida que ejerce su acción mediante su unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, interrumpiendo la síntesis de proteínas. Como todos los aminoglicósidos, la gentamicina administrada por vía oral es inactiva debido a que no se absorbe en ningún grado apreciable en el intestino delgado. Por consiguiente, la gentamicina se administra habitualmente por vía intravenosa, intramuscular, o tópica para tratar diferentes infecciones. Aun así, en el caso de utilizar este antibiótico como monoterapia, las dosis requeridas sobrepasan la mímina concentración tóxica.

Un objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se mejore el cumplimiento del tratamiento para prevenir el abandono de dicho tratamiento.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se mejore la accesibilidad del principio activo al interior de la célula huésped.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se disminuya la dosis del principio activo respecto a las terapias del estado de la técnica.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, que sea más efectivo a menos concentración del principio activo in vivo.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se reduzca la toxicidad respecto a las terapias clásicas.

Así, subsiste la necesidad de tratamientos contra la brucelosis que puedan superar al menos una de la desventajas de las terapias actuales tales como los efectos secundarios, su limitada eficacia, la aparición de resistencias, escasa accesibilidad del principio activo al interior de la célula bacteriana, toxicidad, o bajo cumplimiento por parte de los pacientes.

Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87(9), 1149-1154; y Journal of Controlled Release, 1997, 44, 77-85, describen la preparación del complejo iónico de gentamicina con bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) mediante la técnica denominada "Hydrophobic Ion Pairing" (HIP).

"Precipitation with a compressed antisolvent" (PCA) (Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6476-6493; Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6375-6383) describe un método para la obtención de micro o nanopartículas de un principio activo en el cual el fluido comprimido actúa como anti-solvente sobre una disolución del principio activo a precipitar. Mediante este método, el principio activo es disuelto en un disolvente orgánico y después pulverizado a través de una boquilla en el seno de un fluido comprimido que es miscible con el disolvente pero que actúa como antisolvente sobre el principio activo. El fluido comprimido invade rápidamente las gotas de disolvente, causando la precipitación del fármaco en forma de pequeñas partículas de tamaño micro- y/o nanoscópico.

WO1997038698 proporciona métodos para administrar medicamentos al oído medio o interno de un mamífero, cuyos métodos comprenden la inserción de una composición que comprende un polímero biocompatible y por lo menos un agente farmacológico activo. En particular, la invención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Meniere usando una composición de ácido hialurónico y gentamicina. El agente farmacológico activo puede estar presente en la forma de un complejo iónico con un material anfipático. Los materiales anfipáticos preferidos para formar un complejo iónico con gentamicina son el dodecil sulfato sódico (SDS) y el bis (2-etilhexil)sulfosuccinato sódico (AOT). Este complejo iónico se puede preparar según los procedimientos conocidos en el arte, como lo recogido en WO 94/08599 y la solicitud de patente americana s/n 08/473,008.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.

En una realización, la presente invención se refiere a la utilización del párrafo anterior, en donde el complejo iónico está adicionalmente procesado mediante:

En otra realización, la presente invención se refiere a un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado según las etapas a), b), y c) arriba mencionadas.

En otra realización, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el complejo iónico procesado de gentamicina:AOT, mencionado en el párrafo anterior, y al menos un excipiente aceptable en farmacia.

En otra realización, la presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-ethylhexyl) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para su...

1. Complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado mediante:

2. El complejo iónico según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es seleccionado entre alcoholes monohídricos como el metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, y trifluoroetanol; alcoholes polihídricos como el propilenglicol, PEG 400, y 1,3-propanediol; éteres como el tetrahidrofurano (THF), y dietiléter; alcanos como la decalina, isooctano, y aceite mineral; aromáticos como el benceno, tolueno, clorobenceno, y piridina; amidas como la n-metil pirrolidona (NMP), y N,N-dimetilformamida (DMF); ésteres como el acetato de etilo, y acetato de metilo; clorocarbonos como el diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, y 1,2-dicloroetano; otros disolventes como acetona, etilenodiamina, acetonitrilo, trimetilfosfato, y dimetilsulfoxida; y mezclas de ellos.

3. El complejo iónico según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es la acetona.

4. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración de la disolución resultante de la etapa a) es aproximadamente de 0.001 g/ml a 0.5 g/ml.

5. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es seleccionado entre CO₂, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos, y hidrofluorocarbonos.

6. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es el CO₂.

7. El complejo iónico cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la relación entre la cantidad de fluido comprimido y de disolvente orgánico corresponde a una fracción molar aproximada de 0.3 a 1.

8. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el pulverizado de la etapa b) se realiza en un reactor a una presión aproximada de 10 a 200 bar, y a una temperatura aproximada de -50 a 200ºC.

9. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la separación de la etapa c) se realiza por filtración.

10. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el sólido resultante de la etapa c) es posteriormente secado.

11. El complejo iónico según la reivindicación 10, en donde el secado se realiza usando una corriente de CO₂ u otros gases, una estufa, o al vacío.

12. Formulación farmacéutica que comprende el complejo iónico procesado de gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, y al menos un excipiente aceptable en farmacia.

13. Complejo iónico procesado gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, para su utilización como medicamento.

14. Utilización del complejo iónico procesado gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.

15. Utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.

16. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde la bacteria es seleccionada del grupo de B. melitensis, B. suis, B. abortus, B. ovis, B. canis, y B. neotomae.

17. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde la bacteria es B. melitensis.

18. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-17, en donde el paciente a tratar es un animal mamífero.

19. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-18, en donde el paciente a tratar es el hombre.

20. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 1, en donde la enfermedad causada por una bacteria del género Brucella es la brucelosis.

21. Utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para su procesamiento con fluidos comprimidos.