CAPSULA DE GELATINA BLANDA QUE COMPRENDE ACIDO GRASO POLIINSATURADO OMEGA-3.

Una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre,

caracterizada porque la cápsula comprende gelatina de tipo A

Cápsula de gelatina blanda que comprende ácido graso poliinsaturado omega-3.

La presente invención se refiere a una cápsula de gelatina blanda y, en particular, a una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre.

La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular extraída de cierto número de fuentes de colágeno, tales como huesos y piel de ganado bovino, piel de cerdo o piel de pescado. Hablando en términos amplios, hay dos tipos de gelatina, la gelatina de tipo A y la gelatina de tipo B, dependiendo del método de extracción.

De acuerdo con "Gelatin Processing" (US National Organic Standards Board Technical Advisory Panel Review; 1st March 2002), la gelatina de tipo A se extrae siguiendo un proceso de pre-tratamiento con ácido y la gelatina porcina se extrae usualmente de este modo. Las pieles de cerdos se depilan y desgrasan y la piel resultante se hace pasar a través de dispositivo picador o macerador para cortar la piel en tamaños uniformes. La piel se impregna luego a un pH de 1 a 4 con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico durante 8 a 30 horas. La piel de cerdo tratada con ácido se lava luego con agua para eliminar las impurezas y se extrae con agua caliente. El extracto se filtra a través de una columna de cambio aniónico-catiónico para reducir los contenidos de cenizas o minerales. El extracto de gelatina se concentra a vacío o se somete a ultrafiltración hasta una concentración entre 15 y 35%, se filtra, se ajusta su pH a entre 3,5 y 6, y se evapora hasta 50% de sólidos. El residuo se enfría, se extruye, se seca y se muele hasta el tamaño de partículas requerido y luego se envasa. También es conocido pre-tratar la oseína bovina (hueso desmineralizado) con ácido antes de la extracción de la gelatina aunque la oseína bovina se pre-trata más frecuentemente con álcalis.

La gelatina de tipo B se extrae siguiendo un proceso de pre-tratamiento con álcalis y la gelatina bovina se extrae usualmente de este modo (ibid). Los huesos se trituran, cuecen, centrifugan y secan. El hueso extraído se desgrasa antes de la extracción de la gelatina y se desmineraliza con 4 a 6% de ácido clorhídrico durante un periodo de 5 a 7 días. La oseína se lava repetidamente con agua para eliminar las impurezas y luego se trata con una suspensión al 1 a 4% de cal apagada (hidróxido de calcio) para ajustar su pH a aproximadamente 12 durante periodos de 35 a 70 días con agitación y cambios semanales de la cal apagada para retirar los componentes que no son colágeno. La oseína se lava luego y se añade un ácido mineral para neutralizar el exceso de cal apagada y ajustar el pH a 3. El pH final después de todas las operaciones de lavado está entre 5 y 7. Luego se usa agua caliente desmineralizada para extraer la gelatina. La solución de gelatina líquida se puede filtrar a través de una placa de celulosa/tierra de diatomeas con un filtro de bastidor y se desioniza usando un lecho de resina de cambio aniónico-catiónico. La solución de resina se evapora hasta una concentración entre 15 y 45%. La gelatina concentrada se filtra, se ajusta su pH a entre 5 y 7, se esteriliza, se enfría y se seca al aire. Luego se muele hasta el tamaño requerido y se envasa. El proceso alcalino puede durar hasta 20 semanas.

La gelatina se usa, por ejemplo, para encapsular diversos alimentos y suplementos nutricionales, pero especialmente medicinas para administración oral para tratar cierto número de estados. A la gelatina se le pueden añadir plastificantes, tales como glicerina para producir cápsulas de gelatina blanda. El formaldehído y otros aldehídos se pueden usar para endurecer las cápsulas de gelatina y permitirles pasar desde el estómago hasta los intestinos. La mayoría de las cápsulas de gelatina blanda se fabrican a partir de la gelatina de tipo B, por ejemplo bovina.

Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, tales como el ácido 5,8,11, 14,17-eicosapentaenoico (o "EPA") o el ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (o "DHA") son bien conocidos en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (o "IBD") (véanse, por ejemplo, las patentes y solicitudes de patentes EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 y WO-A-93/21912). WO-A-96/36329 (Buser et al; publicada el 21 de noviembre de 1996) describe un tratamiento de la IBD que implica la administración oral de cápsulas de gelatina duras que contienen una formulación que comprende una mezcla de EPA y DHA. Cada cápsula esta revestida con un película de Eudragit^TM NE 30-D que es un material entérico que comprende poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000. Las cápsulas pasan a través del estómago y luego se disgregan y liberan su contenido en el intestino delgado. Los resultados indican que las recaídas clínicas de la enfermedad de Crohn pueden prevenirse por administración oral de dichas cápsulas revestidas.

La patente GB-A-2223943 describe cápsulas de gelatina blanda o duras revestidas entéricamente que contienen una formulación que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3, especialmente EPA y/o DHA, en forma de ácido libre o en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la patente US-A-2870062 (Scherer et al; publicada el 20 de enero de 1959) se describe que las "cápsulas de gelatina estándar" se disgregan en contacto con productos químicos delicuescentes o higroscópicos, tales como detergentes no iónicos no iónicos, sales de ácidos fuertes y bases, cloruro de colina e hidrato de cloral, encapsulados dentro. La patente US-A-2870062 describe el uso de cápsulas hecha especialmente de gelatina de baja viscosidad y alta resistencia Bloom especialmente seleccionada preparada a partir de precursor de huesos tratados con ácidos. Dichas cápsulas no parecen disgregarse cuando se dejan en contacto con productos químicos delicuescentes o higroscópicos.

La patente EP-A-0100052 (Yu; publicada el 8 de febrero de 1984) describe cápsulas de gelatina blanda que contienen composiciones de ácidos grasos de tipo prostaglandinas PGE. Estudios comparativos parecen indicar que las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo B aceleran la degradación de la composición de prostaglandina, mientras que las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo A retienen el efecto estabilizante del disolvente en el cual están disueltos los ácidos grasos de prostaglandina.

La patente US-B-6234464 (Krumbholz et al; publicada el 22 de mayo de 2001) describe ácidos grasos insaturados microencapsulados o compuestos de ácidos grasos o sus mezclas. La pared de las microcápsulas comprende dos capas. La capa interior está compuesta de gelatina de hueso (gelatina A o gelatina B), caseína o un alginato o de un derivado o una de sus sales y la capa exterior está compuesta de gelatina B, goma arábiga, pectina o quitosán o uno de sus derivados o sales. El ácido graso insaturado puede ser un ácido omega-3 o uno de sus estéres etílico o glicéridos. La patente US-B-6234464 ilustra como ejemplo éster etílico de EPA al 95% microencapsulado en el cual la pared de cada microcápsula comprende una combinación de capa interior/exterior de gelatina A/goma arábiga, gelatina A/pectina o gelatina A/gelatina B.

Los autores de la invención han descubierto que, en ciertas condiciones, las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo B y que contienen una formulación farmacéutica que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 pueden endurecerse con el tiempo, incluso en presencia de plastificantes en la gelatina y han llegado a la conclusión de que el endurecimiento es debido a la interacción química entre la formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 y la gelatina propiamente dicha. Dicho efecto de endurecimiento puede reducir el período de validez de las cápsulas puesto que, cuando las cápsulas endurecidas se administran oralmente, pasan no solamente a través del estómago, sino también a través del intestino delgado e incluso pueden pasar a través de una parte sustancial del intestino grueso antes de que la cápsula se disgregue y se libere la formulación farmacéutica. Si las cápsulas se administran como un tratamiento de la IBD entonces liberan la formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 más allá del intestino delgado y no serán eficaces en este tratamiento. Por lo tanto, es un objeto de las realizaciones preferidas de la presente invención proporcionar...

1. Una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, caracterizada porque la cápsula comprende gelatina de tipo A.

2. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 1, en donde la formulación comprende ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (o "EPA").

3. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 2, en donde el EPA está presente en una cantidad de al menos 50% en peso de la formulación.

4. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación comprende ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (o "DHA").

5. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 4, en donde el DHA está presente en una cantidad entre 20% en peso y 30% en peso de la formulación.

6. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende entre 100 mg y 2000 mg de dicha formulación.

7. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la gelatina comprende gelatina porcina.

8. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, en donde la gelatina comprende gelatina bovina.

9. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 1 a 6, en donde la gelatina comprende gelatina de pescado.

10. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la pared de la cápsula consiste en una sola capa.

11. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cápsula retrasa la liberación de la formulación hasta después del paso a través del estómago.

12. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cápsula retrasa la liberación de la formulación hasta después del paso más allá del conducto pancreático del duodeno.

13. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 11 o 12, en donde la cápsula está revestida con al menos al menos un material entérico.

14. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 11 a 13, en donde al menos un material entérico está integrado dentro de la gelatina de la cápsula.

15. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el, o al menos un material entérico es un polímero de poliacrilato neutro.

16. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 13 a 15, en donde el o al menos un material entérico es poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo).

17. Uso de al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en la fabricación de un medicamento que comprende al menos un cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, caracterizado porque la cápsula comprende gelatina de tipo A para el tratamiento oral o profilaxis de un estado seleccionado de estados crónicos inflamatorios, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, asma, trastorno bipolar y enfermedad neoplásica.

18. Uso según la reivindicación 17, en donde el medicamento comprende al menos una cápsula de gelatina blanda como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16.

19. Un proceso para la fabricación de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, comprendiendo dicho procedimiento encapsular dicha formulación farmacéutica en gelatina de tipo A.

20. Uso de gelatina en una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre para mejorar el período de validez de la cápsula de gelatina blanda, en donde dicho período de validez es mayor que para una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en el cual la gelatina consiste esencialmente en gelatina de tipo B.