Un compuesto que tiene la fórmula:

Benzamidas sustituidas con tioéter como inhibidores del factor Xa.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores potentes y altamente selectivos del factor Xa aislado o cuando está unido en el complejo de protrombinasa. Estos compuestos muestran selectividad para el factor Xa frente a otras proteasas de la coagulación (p. ej., trombina, fVIIa, fIXa) o de las cascadas fibrinolíticas (p. ej., activadores de plasminógeno, plasmina). En otro aspecto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos que contienen monoamidino, a sus sales farmacéuticamente aceptables, y a composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables que son útiles como inhibidores potentes y específicos de la coagulación de la sangre en mamíferos. En otro aspecto más, la invención se refiere a nuevos compuestos y a composiciones para usar en un procedimiento de terapia para estados patológicos en mamíferos caracterizados por trastornos de coagulación.

La hemostasia, el control de hemorragias, se produce por medios quirúrgicos, o por propiedades fisiológicas de la vasoconstricción y coagulación. Esta invención se refiere en particular a la coagulación de la sangre y a los modos en los que ayuda a mantener la integridad de la circulación en mamíferos después de lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteración. Aunque tanto las plaquetas como la coagulación de la sangre están implicados en la formación de trombos, algunos componentes de la cascada de coagulación son responsables principales de la amplificación o aceleración de procedimientos implicados en la agregación de plaquetas y deposición de fibrina.

La trombina es una enzima clave en la cascada de coagulación así como en la hemostasia. La trombina tiene una función central en la trombosis por su capacidad para catalizar la conversión de fibrinógeno en fibrina y por su potente actividad de activación de plaquetas. La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina ha sido el centro de una variedad de estrategias anticoagulantes recientes, revisadas por Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol. 5:411-436 (1994). Varias clases de anticoagulantes actualmente usados en clínica afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir, heparinas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos de tipo heparina y cumarinas).

Un complejo de protrombinasa, que incluye el Factor Xa (una serina proteasa, la forma activada del precursor de Factor X y un miembro de la familia de glicoproteínas de coagulación de la sangre, dependientes de vitamina K, que contiene gamma-carboxiglutamilo (Gla), que se une al ion calcio), convierte el zimógeno protrombina en la trombina procoagulante activa. A diferencia de la trombina, que actúa en una variedad de sustratos de proteína así como en un receptor específico, parece que el factor Xa tiene un solo sustrato fisiológico, en particular la protrombina. Puesto que una molécula de factor Xa puede ser capaz de generar hasta 138 moléculas de trombina (Elodi y col., Thromb. Res. 15:617-619 (1979)), la inhibición directa del factor Xa como modo de inhibir indirectamente la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Por lo tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en determinados trastornos trombóticos, véase, p. ej., el documento WO 94/13693.

Se han descrito polipéptidos derivados de organismos hematófagos que son inhibidores muy potentes y específicos del factor Xa. La patente de Estados Unidos 4.588.587 describe la actividad anticoagulante en la saliva de la sanguijuela mejicana, Haementeria officinalis. Se mostró que un componente principal de esta saliva era el inhibidor del polipéptido del factor Xa, antistasina (ATS), de Nutt, E. y col., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263:10162-10167 (1988). Otro inhibidor potente y muy específico del factor Xa llamado péptido anticoagulante de garrapata (TAP), se ha aislado del extracto del cuerpo entero de la garrapata blanda Ornithidoros moubata, publicado por Waxman, L., y col., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa" Science, 248:593-596 (1990).

También se han descrito compuestos inhibidores del factor Xa que no son inhibidores de tipo polipéptido grande, incluyendo: Tidwell, R.R. y col., "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19: 339-349 (1980); Turner, A.D. y col., "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25: 4929-4935 (1986); Hitomi, Y. y col., "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15: 164-168 (1985); Sturzebecher, J. y col., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54: 245-252 (1989); Kam, C.M. y col., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry, 27: 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. y col., "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors", Thromb. Haemost., 63: 220-223 (1990); y similares.

Otros han descrito que los inhibidores del factor Xa que son compuestos orgánicos moléculas pequeñas, tales como compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, que tienen grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los compuestos pueden unirse al factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describes compuestos de pirazol que tienen un grupo C(=NH)-NH₂ terminal; el documento WO 97/21437 describe compuestos de bencimidazol sustituidos con un radical básico que están conectados a un grupo naftilo por una cadena de alquileno lineal o ramificada, grupo puente -C(=O) o -S(=O)₂; el documento WO 99/10316 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenil-N-alquilamidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectados a un grupo 3-amidinofenilo por un puente carboxamidoalquilenamino; y el documento EP 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo amidinonaftilo por un grupo puente sulfonamida o carboxamida sustituido o no sustituido.

Además, recientemente se ha reconocido que la prolongación del intervalo QT en corazones inducida por fármacos produce efectos adversos y efectos secundarios mortales en muchos cuadros clínicos (Netzer, R., y col. Drug Discovery Today, 6: 78 (2001)). Se han retirado del mercado varios fármacos debido a su unión al hERG y por su prolongación del intervalo QT, por ejemplo, terfenadina (Seldane®), cisaprida (Propulsid®) y astemizol (Hismanal®). Véase, Pearlstein, R. A., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13: 1829 (2003).

El canal de potasio hERG es expresado por el gen relacionado con éter a-go-go humano en el corazón humano y es un efector clave en la repolarización cardiaca, y contribuye al intervalo QT medido por el ECG. Se ha mostrado que la inhibición del canal de potasio hERG puede conducir a una prolongación del intervalo QT, que se considera de forma general, un factor de riesgo crítico para la arritmia de Torsade de Pointes (TdP). Por lo tanto, la unión al hERG se ha convertido en un obstáculo principal en el desarrollo actual de fármacos. Afortunadamente, los ensayos preclínicos in vitro de alto rendimiento que miden la capacidad de compuestos para inhibir el canal hERG se han convertido en herramientas de selección poderosas para los químico-médicos para obtener información de primera mano de la SAR (relación estructura-actividad) y evaluar sus potenciales efectos secundarios en etapas tempranas del descubrimiento del fármaco. Véase, Haverkemp, W.; y col., Cardiovasc. Res. 47: 219 (2000). Finlayson, K.; y col., European Journal of Pharmacology 430: 147 (2001).

Se ha hecho un avance significativo durante los últimos años, en la comprensión de la electrofisiología de los canales hERG, mecanismos de prolongación...

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

R^1a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, halogenoalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, halogenoalcoxi C_1-6, (alquil C_1-6)_0-2amino o (alquil C_1-6)carbonilo;

R^1b y R^1c son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o alquilo C_1-6, u opcionalmente, R^1b y R^1c se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo, o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene 0-2 miembros heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionándose dichos miembros heteroátomos del anillo de O, N, S, S(O) y S(O)₂, y estando el anillo además sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_1-6, (alquil C_1-6)_0-2amino, oxo y un grupo protector de amina;

R^1d y R^1e son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, halogenoalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, halogenoalcoxi C_1-6, (alquil C_1-6)_0-2amino o amino(alquilo C_1-6); o

R^1d y R^1e se pueden combinar para formar un anillo condensado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, O y S;

X es O, S o junto con el átomo de carbono al que está unido es CH₂;

Y es CH o N; y

Z representa un grupo que tiene la fórmula:

en la que

R^2a, R^2b y R^2c son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alcoxi C_1-6 y (alquil C_1-6)_0-2amino; u opcionalmente dos cualesquiera de R^2a, R^2b y R^2c se consideran junto con su átomo o átomos intermedios para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que tienen de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, S, S(O) y S(O)₂, estando dicho anillo además sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_1-6, hidroxi, C_1-6 alcoxi, CO₂H, oxo y (alquil C_1-6)_0-2amino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O; y Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste en

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el resto -N(R^1b)(R^1c) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y es N; R^1a se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y Br; R^1d se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OCH₃, -OH, -CH₃, -CF₃ y -CH₂NH₂.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^1b y R^1c se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_1-3.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^1b y R^1c se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, y S, seleccionándose dicho anillo del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, homopiperidina, homopiperazina y tiomorfolina.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X y el átomo de carbono al que está unido es CH₂.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste en

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el resto -N(R^1b)(R^1c) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que Y es N; R^1a se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y Br; y R^1d se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OCH₃, -OH, -CH₃, -CF₃ y -CH₂NH₂.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^1b y R^1c se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_1-3.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^1b y R^1c se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, y S, seleccionándose dicho anillo del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, homopiperidina, homopiperazina y tiomorfolina.

13. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

14. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición según la reivindicación 14, para usar en un procedimiento para tratar o reducir el riesgo de una afección en un mamífero, caracterizada dicha afección por trombosis indeseada.

16. El compuesto o la composición según la reivindicación 15, en el que dicha afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que se produce después de terapia trombolítica o después de angioplastia coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado por trombo, accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrupura trombocitopénica trombótica, tromboangeítis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación tal como cateterización cardiaca u otra intravascular, bomba de balón intraaórtica, endoprótesis vascular coronaria o válvula cardiaca, y afecciones que requieren el ajuste de dispositivos prostéticos.

17. El compuesto o la composición según la reivindicación 15, en el que dicho procedimiento comprende administrar dicho compuesto en combinación con una endoprótesis vascular.

18. El compuesto o la composición según la reivindicación 15, en el que dicho procedimiento comprende administrar dicho compuesto en combinación con un segundo agente terapéutico.

19. Un procedimiento in vitro para inhibir la coagulación de muestras biológicas, que comprende poner en contacto dicha muestra con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.