ARILSULFONIL BENZODIOXANOS UTILES PARA LA MODULACION DEL RECEPTOR 5-HT6 Y DEL RECEPTOR 5-HT2A O AMBOS.

Un compuesto de la fórmula I:

Arilsulfonil benzodioxanos útiles para la modulación del receptor 5-HT6 y del receptor 5-HT2A o ambos.

Esta invención se refiere a compuestos benzodioxano y benzoxazina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los mismos para la fabricación de un medicamento y a métodos de obtención de los mismos.

Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), en su condición de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de 5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, la bulimia y la obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención (ADD), la abstinencia del uso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11 1-5 y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Ya se han descrito algunos moduladores 5-HT6 y 5-HT2A, pero continúa habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A o ambos.

La invención proporciona compuestos de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que:

m es un número de 0 a 3;

n es un número de 1 a 3;

p es un número de 0 a 3;

Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

X es -O-, -S- o -NR^a-, en el que R^a es hidrógeno, alquilo

C_1-6, (alquil C_1-6)carbonilo o alquilsulfonilo C_1-6;

R¹ y R² con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo

C_1-6, (alcoxi C_1-6)-alquilo C_1-6 o hidroxialquilo C_1-6;

o uno de R¹ y R² es hidrógeno o alquilo C_1-6 y el otro es (alquil C_1-6)-carbonilo, cicloalquilo C_3-8, aril-alquilo C_1-6 o un heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno;

o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;

o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo, un resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea;

cada R³ con independencia de su aparición es alquilo C_1-6, hidroxialquilo C_1-6 o (alcoxi C_1-6)-alquilo C_1-6;

o dos de R³ junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C_4-6;

o uno de R³ junto con uno de R¹ y R² y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones;

R⁴ y R⁵ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_1-6;

o uno de R⁴ y R⁵ junto con uno de R¹ y R² y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones;

o R⁴ y R⁵ juntos pueden formar =NR^f, en el que R^f es hidrógeno o alquilo C_1-6; y

cada R⁶ con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, heteroalquilo C_1-6, ciano, -SO₂R^b, -C(=O)-NR^cR^d, -SR^c, -C(=O)-R^c, en los que cada uno de R^b, R^c y R^d con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo C_1-6.

La invención proporciona además métodos para la obtención de los compuestos recién mencionados. Los métodos en cuestión pueden comprender métodos, en ciertas formas de ejecución, la reacción de un compuesto de la fórmula 1c:

en la que n, p, Ar, R³ y R⁶ tienen los significados definidos en la descripción,

con una amina de la fórmula g:

g;R¹R²NH

en la que R¹ y R² tienen los significados definidos en la descripción,

para formar un compuesto de la fórmula 1d:

La invención proporciona además composiciones que contienen los compuestos recién mencionados de la invención y usos de los mismos para la fabricación de medicamentos útiles para tratar o prevenir las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención proporciona compuestos de quinolinona sustituida, composiciones asociadas, métodos para el uso de los mismos como agentes terapéuticos y métodos de obtención de los mismos. En formas de ejecución específicas, la invención proporciona compuestos de quinolinona sustituida por piperazinilo y composiciones farmacéuticas asociadas y métodos para el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.

Todas las publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como referencias.

A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario.

"Agonista" significa un compuesto que intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo C₁-C₆). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.

"Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado, ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

"Alquenileno" significa un resto hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos...

1. Un compuesto de la fórmula I:

o una farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

m es un número de 0 a 3;

n es un número de 1 a 3;

p es un número de 0 a 3;

Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^a y R^b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo); o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquiloamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_n-COO (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_n-CON-R^aR^b (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^a y R^b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo); X es -O-, -S- o -NR^a- donde R^a es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilocarbonilo C_1-6 o alquilosulfonyl C_1-6;

R¹ y R² con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_1-6, (alcoxi C₁-₆)-alquilo C_1-6 o hidroxialquilo C_1-6;

o uno de R¹ y R² es hidrógeno o alquilo C_1-6 y el otro es (alquil C_1-6)-carbonilo, cicloalquilo C_3-8, aril-alquilo C_1-6 o un heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno;

o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;

o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo, un resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea;

cada R³ con independencia de su aparición es alquilo C_1-6, hidroxialquilo C_1-6 o (alcoxi C_1-6)-alquilo C_1-6;

o dos de R³ junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C_4-6;

o uno de R³ junto con uno de R¹ y R² y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones;

R⁴ y R⁵ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_1-6;

o uno de R⁴ y R⁵ junto con uno de R¹ y R² y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones;

o R⁴ y R⁵ juntos pueden formar =NR^f, en el que R^f es hidrógeno o alquilo C_1-6; y

cada R⁶ con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, heteroalquilo C_1-6, ciano, -SO₂R^b, -C(=O) -NR^cR^d, -SR^c, -C(=O)-R^c, en los que cada uno de R^b, R^c y R^d con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo C_1-6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -O-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁴ y R⁵ son hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ y R² con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_1-6 o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^a y R^b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo).

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula II:

en la que m, n, p, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R⁴ y R⁵ son hidrógeno.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que n es 1.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que m es 0.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R¹ y R² con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_1-6.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^a y R^b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo).

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula III:

en la que:

n es 1 ó 2;

q es un número de 0 a 4;

cada R⁷ con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, heteroalquilo C_1-6, ciano, -SO₂R^b, -C(=O)-NR^cR^d, -SR^c, -C(=O)-R^c, en los que cada uno de R^b, R^c y R^d con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo C_1-6; y m, p, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que q es 0.

18. El compuesto de la reivindicación 16, en el que q es 1 y R es halógeno.

19. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicho compuesto es de la fórmula IV:

en la que n, p, q, R¹, R², R³, R⁶ y R⁷ tienen los significados definidos en la reivindicación 16.

20. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicho compuesto es de la fórmula V:

en la que n, p, q, R¹, R², R³, R⁶ y R⁷ tienen los significados definidos en la reivindicación 16.

21. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicho compuesto es de la fórmula VI:

en la que n, q, R¹, R² y R⁷ tienen los significados definidos en la reivindicación 16.

22. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicho compuesto es de la fórmula VII:

23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto es de la fórmula VIIIa o de la fórmula VIIIb:

24. El compuesto de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto es de la fórmula VIIIa o de la fórmula IX:

en la que q, R¹, R² y R⁷ tienen los significados definidos en la reivindicación 21.

25. El compuesto de la reivindicación 23, en el que:

q es 0 ó 1;

R⁷ es halógeno; y

uno de R^{1 y} R² es alquilo C_1-6 y el otro es hidrógeno.

26. El compuesto de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto se elige entre:

(+-)-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil)-metil-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina;

(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina;

(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil)-metil-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metil-amina;

[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil]-metil-amina;

[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil]-metil-amina;

C-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-il]-metilamina;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-pirrolidina;

bencil-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-ilmetil]-amina;

metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;

etil-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dio-xin-2-ilmetil]-amina;

[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-dimetil-amina;

[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-isopropil-amina;

1-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-azetidina;

[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-amina;

4-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-morfolina;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-azetidina;

1-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-aziridina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-bencil-amina;

C-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-dimetil-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isopropil-amina;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-aziridina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-etil-amina;

metil-[7-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;

metil-[7-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperazina;

N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-guanidina;

7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2,2'-espiro-3-pirrolidina;

N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metil-hidroxilamina;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1H-imidazol;

N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-acetamida;

2-(3-metilaminometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-benzonitrilo;

1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;

3-(3-metilaminometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-benzonitrilo;

(7-bencenosulfonil-2-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina;

(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-urea;

[2-(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-metil-amina; y

[2-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-metil-amina.

27. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 27 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico del sistema nervioso central en un sujeto.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que el estado patológico se elige entre psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno por déficit de atención, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida y la enfermedad de Huntington.

30. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 para la fabricación de un medicamento destinado a tratar un trastorno dele tracto gastrointestinal en un sujeto.