ARILALCANO-SULFONAMIDAS DOTADAS DE ACTIVIDAD ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA.

Compuestos de la fórmula general I ** ver fórmula** en la que R1 y R2 representan arilo;

heteroarilo; R3 representa fenilo; fenilo mono-, di- o trisustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, alquiltio inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, formilo, benzofaranilo; arilo; heteroarilo; R4 representa hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquilo inferior, alquilo inferior-amino; alcoxi inferior; alquilo inferior-sulfono; alquilo inferior -sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilamino inferior; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]- amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroarilo-oxi; heteroarilo-alquilo inferior-oxi; heteroaril-amino; heteroaril- alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquilo inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo inferior-amino; heterociclil- tio; heterociclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquiloxi; cicloalquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior-amino; cicloalquil-tio; cicloalquilalquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo; X representa oxígeno; azufre; NH; CH2 o un enlace; Y representa oxígeno; azufre o -NH-; Z representa oxígeno; azufre, -NH- o un enlace; Q representa -(CH2)k; -(CH2)m-CC-(CH2)p, en el caso de que p represente 0 (cero), de que Z represente un enlace; CH2-ciclopropileno-CH2; k representa los números 2, 3, 4, 5 o 6; m representa los números 1, 2 o 3; p representa los números 0, 1, 2 o 3; n representa los números 1, 2 o 3; y diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las mesoformas y sus sales farmacéuticamente aceptables

Arilalcano-sulfonamidas dotadas de actividad antagonista de la endotelina.

La presente invención versa acerca de arilalcano-sulfonamidas novedosas de la fórmula general I y de su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también versa acerca de aspectos relacionados, incluyendo los procedimientos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general I y especialmente su uso como antagonistas de los receptores de la endotelina.

Las endotelinas (ET-1, ET-2 y ET-3) son péptidos de 21 aminoácidos producidos y activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las funciones cardiaca, renal, endocrina e inmunitaria (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la broncoconstricción y regulan la liberación de neurotransmisores, en la activación de las células inflamatorias, en la fibrosis, en la proliferación celular y en la diferenciación celular (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).

Dos receptores de la endotelina han sido clonados y caracterizados en los mamíferos (ET_A, ET_B) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). El receptor ET_A está caracterizado por una mayor afinidad por ET-1 y ET-2 que por ET-3. Es predominante en las células musculares vasculares lisas y media la vasoconstricción y las respuestas proliferativas (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). En cambio, el receptor ET_B tiene afinidad equivalente por los 3 isopéptidos de la endotelina y se enlaza con la forma lineal de la endotelina, la tetra-ala-endotelina, y con la sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este receptor se sitúa en el endotelio vascular y en los músculos lisos, y es también particularmente abundante en el pulmón y el cerebro. El receptor ET_B de las células endoteliales media las respuestas vasodilatadoras transitorias a la ET-1 y la ET-2 por medio de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina, mientras que el receptor ET_B de las células de los músculos lisos ejerce acciones vasoconstrictoras (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_A y ET_B son muy similares en estructura y pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G.

Se ha sugerido un papel patofisiológico para la ET-1 en vista de sus niveles aumentados de suero y de tejidos en varias situaciones de enfermedad como la hipertensión, la sepsis, la aterosclerosis, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia renal, la migraña y el asma. En consecuencia, los antagonistas de los receptores de endotelina han sido estudiados extensamente como agentes terapéuticos potenciales. Los antagonistas de los receptores de endotelina han demostrado su eficacia preclínica y/o clínica en diversas enfermedades, como el vasospasmo posterior a una hemorragia subaracnoidea, la insuficiencia cardiaca, la hipertensión pulmonar y sistémica, la inflamación neurogénica, la insuficiencia renal y el infarto de miocardio.

En la actualidad todavía no se comercializa ningún antagonista de los receptores de endotelina, pero hay varios en ensayos clínicos. Sin embargo, estas moléculas poseen varias debilidades, como una síntesis compleja, baja solubilidad, peso molecular elevado, farmacocinética deficiente o problemas de seguridad (por ejemplo, aumenta la enzima hepática).

La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general I en los receptores de endotelina puede ser demostrada usando los procedimientos de ensayo descritos con posterioridad en el presente documento: Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general I se usaron los siguientes ensayos:

1) Inhibición del enlace de la endotelina con las membranas de células OHC que portan receptores ET humanos

Para los estudios de enlace competitivo, se usaron membranas de células OHC que expresaban receptores recombinantes de ET_A o ET_B. Se prepararon membranas microsómicas de células OCH recombinantes, y el ensayo de enlace se realizó como ha sido descrito previamente (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210).

El ensayo se realizó en 200 uL 50 mM de tampón Tris/HCl, pH 7,4, que incluía 25 mM de MnCl₂, 1 mM de EDTA y 0,5% (p/v) de ASB en placas de microtitración de polipropileno. Fueron incubadas membranas que contenían 0,5 ug de proteína durante 2 h a 20ºC con 8 pM [¹²⁵I]ET-1 (4000 cpm) y concentraciones crecientes de antagonistas no marcados. Se calcularon los enlaces máximo y mínimo en muestras sin y con 100 nM de ET-1, respectivamente. Después de 2 h, las membranas fueron filtradas sobre placas filtrantes que contenían filtros GF/C (Unifilterplates, de Canberra Packard S.A., Zúrich, Suiza). A cada pocillo se añadieron 50 uL de cóctel de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A., Zúrich, Suiza) y las placas filtrantes fueron contadas en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A., Zúrich, Suiza).

Todos los compuestos del ensayo fueron disueltos y diluidos, y fueron añadidos en DMSO. El ensayo se llevó a cabo en presencia de un 2,5% de DMSO, que se halló que no interfería significativamente con el enlace. La IC₅₀ fue calculada como la concentración de antagonista que inhibía el 50% del enlace específico de ET-1. Para los compuestos de referencia, se encontraron los siguientes valores IC₅₀: células ET_A: 0,075 nM (n=8) para ET-1 y 118 nM (n=8) para ET-3; células ET_B: 0,067 nM (n=8) para ET-1 y 0,092 nM (n=3) para ET-3.

Los valores IC₅₀ obtenidos con los compuestos de la fórmula general I se dan en la Tabla 1.

2) Inhibición de las contracciones inducidas por la endotelina en anillos aórticos aislados de ratas (receptores de ET_A) y en anillos traqueales de ratas (receptores de ET_B)

La potencia inhibidora funcional de los antagonistas de la endotelina fue evaluada por su inhibición de la contracción inducida por la endotelina-1 en anillos aórticos de ratas (receptores de ET_A) y de la contracción inducida por la sarafotoxina S6c en los anillos traqueales de ratas (receptores de ET_B). Se anestesió ratas Wistar adultas y se las exanguinó. Fueron escindidas la aorta torácica y la tráquea, disecadas y cortadas en anillos de 3-5 mm. Se eliminó el endotelio/epitelio mediante frotamiento suave de la superficie íntima. Cada anillo fue suspendido en un baño de órganos aislados de 10 ml lleno de la solución Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCI 4,7, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1,5, NaHCO₃ 25, CaCl₂ 2,5, glucosa 10) mantenida a 37ºC y gaseada con un 95% de O₂ y un 5% de CO₂. Los anillos fueron conectados a transductores de fuerza, y se registró la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, París, Francia). Los anillos fueron estirados hasta una tensión de reposo de 3 g (aorta) o de 2 g (tráquea). Se añadieron dosis acumulativas de ET-1 (aorta) o de sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 min con el compuesto del ensayo o con su vehículo. La potencia inhibidora funcional del compuesto del ensayo fue evaluada calculando la proporción de concentración, es decir, el desplazamiento hacia la derecha de la EC₅₀ inducida por diferentes concentraciones del compuesto del ensayo. La EC₅₀ es la concentración de endotelina necesaria para obtener una media contracción máxima, pA₂ es el logaritmo negativo de la concentración antagonista que induce un desplazamiento doble en el valor de EC₅₀.

Los valores pA₂ obtenidos con los compuestos de la fórmula I se dan en la Tabla 2.

Debido a su capacidad de inhibir el enlace de la endotelina, los compuestos descritos pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento en la vasoconstricción, la proliferación o la inflamación...

1. Compuestos de la fórmula general I

en la que

R¹ y R² representan arilo; heteroarilo;

R³ representa fenilo; fenilo mono-, di- o trisustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, alquiltio inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, formilo, benzofaranilo; arilo; heteroarilo;

R⁴ representa hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquilo inferior, alquilo inferior-amino; alcoxi inferior; alquilo inferior-sulfono; alquilo inferior -sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilamino inferior; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroarilo-oxi; heteroarilo-alquilo inferior-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquilo inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; heterociclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; cicloalquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo;

X representa oxígeno; azufre; NH; CH₂ o un enlace;

Y representa oxígeno; azufre o -NH-;

Z representa oxígeno; azufre, -NH- o un enlace;

Q representa -(CH₂)_k; -(CH₂)_m-C=C-(CH₂)_p, en el caso de que p represente 0 (cero), de que Z represente un enlace; CH₂-ciclopropileno-CH₂;

k representa los números 2, 3, 4, 5 o 6;

m representa los números 1, 2 o 3;

p representa los números 0, 1, 2 o 3;

n representa los números 1, 2 o 3;

y diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las mesoformas y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I de la reivindicación 1 en los que R¹, R², R⁴, Q, Y, Z y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1, X representa oxígeno y R³ representa fenilo o fenilo monosustituido sustituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo y alcanoílo inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I.

3. Compuestos de la fórmula I de la reivindicación 1 en los que R¹, R², R⁴, Q y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno y R³ representa fenilo o fenilo monosustituido sustituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo y alcanoílo inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I.

4. Compuestos de la fórmula general I de la reivindicación 1 en los que R¹, R², R⁴ y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno, Q representa -(CH₂)_k-, siendo k = 2 o 3, y R³ representa fenilo o fenilo monosustituido sustituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo y alcanoílo inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I.

5. Compuestos de la fórmula general I de la reivindicación 1 en los que R¹, R⁴ y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno, Q representa -(CH₂)_k-, siendo k = 2 o 3, R² representa heteroarilo y R³ representa fenilo o fenilo monosustituido sustituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo y alcanoílo inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I.

6. Compuestos de la fórmula general I de la reivindicación 1 en los que R¹, R⁴ y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno, Q representa -(CH₂)₂-, R² representa heteroarilo y R³ representa fenilo o fenilo monosustituido sustituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo y alcanoílo inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I.

7. Compuestos de la fórmula II

en la que R¹, R², R³, R⁴, Y, Q, Z y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1 anterior,

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula II.

8. Compuestos de la fórmula III

en la que R¹, R², R⁴, Y, Q, Z y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1 anterior,

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula III.

9. Compuestos de la fórmula IV

en la que R¹, R², R⁴, Q y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1 anterior,

y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV.

10. Compuestos de la fórmula V

en la que R¹, R² y n son según se define en la fórmula general I de la reivindicación 1 anterior,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Compuestos conforme a la reivindicación 10 en los que R² de la fórmula V representa heteroarilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Compuestos conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 seleccionados del grupo constituido por

{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etanosulfónico,

{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etanosulfónico,

{5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etanosulfónico,

{5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etanosulfónico,

{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etanosulfónico,

{5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etanosulfónico,

[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-piridin-2-il-etanosulfónico,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina, especialmente afecciones circulatorias como la hipertensión, la isquemia, el vasospasmo y la angina de pecho y las afecciones proliferativas como el cáncer, que contienen un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y los materiales adyuvantes y vehículos habituales.

14. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina, como la migraña, el asma o las afecciones inflamatorias, que contienen un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y los materiales adyuvantes y vehículos habituales.

15. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamentos para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina, especialmente afecciones circulatorias como la hipertensión, la isquemia, el vasospasmo y la angina de pecho, las afecciones proliferativas como el cáncer, la migraña y las afecciones inflamatorias.

16. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamentos para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina y que requieren un bloqueo mixto de ET_A y ET_B para el tratamiento.

17. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamentos para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina y que requieren un bloqueo selectivo de ET_A para el tratamiento.

18. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamentos para el tratamiento de afecciones que están asociadas con un papel de la endotelina y que requieren un bloqueo selectivo de ET_B para el tratamiento.

19. El uso de uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones asociadas con un papel de la endotelina, especialmente afecciones circulatorias como la hipertensión, la isquemia, el vasospasmo y la angina de pecho y las afecciones proliferativas como el cáncer.

20. El uso de uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones asociadas con las actividades de la endotelina, como la migraña, el asma o las afecciones inflamatorias.

21. Un procedimiento para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones asociadas con un papel de la endotelina que contienen uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos, procedimiento que comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables (de una manera conocida per se).