ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7.

Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0113324US.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: P.O. BOX 4000, LAWRENCEVILLE-PRINCETON ROAD,PRINCETON, NJ 08543-4000.

Inventor/es: POSS, MICHAEL A., MATTSON, RONALD, J., PURANDARE,ASHOK,V, SUN,LI-QIANG.

Fecha de Publicación: 11 de Marzo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
C07D239/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de nitrógeno.
C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
C07D251/54 C07D […] › C07D 251/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de triazina-1,3,5. › Tres átomos de nitrógeno.
C07D251/70 C07D 251/00 […] › Otras melaminas sustituidas.
C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D239/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada.
C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
C07D251/48 C07D 251/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
C07D251/54 C07D 251/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
C07D239/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada.
C07D239/02 C07D 239/00 […] › no condensados con otros ciclos.
C07D251/02 C07D 251/00 […] › no condensados con otros ciclos.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas del receptor 5-HT₇.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados diamino de pirimidinas y triazinas que tienen actividad farmacológica en el receptor 5-HT₇. Como tales, los compuestos son útiles para tratar diferentes trastornos del sistema nervioso central y periférico; así como trastornos oculares.

Antecedentes de la invención

El receptor 5-HT₇ es un miembro reciente de la familia creciente de receptores de serotonina. Recientemente se han clonado y expresado los receptores 5-HT₇ tanto humano como animal, y se ha mostrado que están presentes en diferentes zonas del cerebro y tejidos periféricos (Eglen y col., Trend. Pharmacol. Sci., 1997, 18, 104-107). El receptor 5-HT₇ se ha implicado en la fisiopatología de trastornos del SNC, tales como trastornos del sueño, depresión (Schwartz, y col., Adv. Int. Med. 1993, 38, 81-106), esquizofrenia (Roth, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-1410), ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, migraña (Terron, Idrugs, 1998, 1, 302-310), dolor e hipertensión mediada por el sistema central y periférico (Eglen y col., véase antes).

Aunque no está claro qué actividad de receptor o receptores serotonérgicos es responsable de la disminución de la presión intraocular (PIO), el aumento del flujo sanguíneo y de proporcionar neuroprotección en el ojo, se ha encontrado el receptor de 5-HT₇ en la retina, coroide y posiblemente en la cabeza del nervio óptico (May, y col., documento W09959499, 4). La estimulación del receptor 5-HT₇ ha producido relajación de los vasos sanguíneos en mamíferos tales como el mono (Leung, y col., Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 926-930), perro (Cushing, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 1560-1566) y conejo (Martin, y col., Br. J. Pharmacol., 1995, 114, 383). La estimulación del receptor 5-HT₇ puede, por lo tanto, mejorar el flujo sanguíneo a la cabeza del nervio óptico, mácula y la retina, que se cree que es beneficioso en el tratamiento de enfermedades retinales tales como el glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) y retinopatía diabética (Chiou, y col., J. Ocular Pharmacol., 1993, 9, 13-24).

La utilidad terapéutica de los ligandos del receptor 5-HT₇ para el tratamiento de trastornos del SNC y oculares, requiere, por lo tanto, el descubrimiento de agentes terapéuticos con una alta afinidad por el receptor 5-HT₇.

Resumen de la invención

La presente invención comprende antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT₇, útiles en el tratamiento de trastornos oculares y del SNC.

Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención, es un compuesto de fórmula (I)

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;

Y es O, S(O)_m, CH₂, NR⁹ o un enlace covalente;

Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-4, halógenoalquilo C_1-4, O-alquilo C_1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO₂-(alquilo C_1-6), NR⁷R⁸, C(O)NH₂ y alquileno C_1-3;

m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R¹ es hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7 o NR⁷R⁸; con la condición de que

si V, W o X es CH, entonces R¹ no es halógeno o NR⁷R⁸;

si V, W y X son cada uno N, entonces R¹ no es hidrógeno;

R² es alquilo C_1-4 sustituido con Z', en el que

Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-4, halógenoalquilo C_1-4, O-alquilo C_1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO₂-(alquilo C_1-6), NR⁷R⁸ y C(O)NH₂;

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6 o juntos son alquileno C_2-3;

R⁶ es hidrógeno o alqu(en)ileno C_1-3, con la condición de que

si R⁶ es alqu(en)ileno C_1-3, está unido a Z;

R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, SO₂-(alquilo C_1-6);

o R⁷ y R⁸ junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;

conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;

estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 o O-alquilo C_1-6; y

R⁹ es hidrógeno o alquilo (C_1-6) para usar para preparar un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central o periférico.

Una primera realización de un segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano. trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que

V y W son cada uno N;

X es CH; y

R¹ es H.

Una segunda realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Z es fenilo sustituido o no sustituido; y

R¹ es H.

Una tercera realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Y es O o un enlace covalente; y

R¹ es H.

Una cuarta realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Y es O o un enlace covalente;

Z es fenilo sustituido o no sustituido; y

R¹ es H.

Una quinta realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema...

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;

Y es O, S(O)_m, CH₂, NR⁹ o un enlace covalente;

m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R¹ es hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7 o NR⁷R⁸; con la condición de que

si V, W o X es CH, entonces R¹ no es halógeno o NR⁷R⁸;

si V, W y X son cada uno N, entonces R¹ no es hidrógeno;

R² es alquilo C_1-4 sustituido con Z', en el que

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6 o juntos son alquileno C_2-3;

R⁶ es hidrógeno o alqu(en)ileno C_1-3, con la condición de que

si R⁶ es alqu(en)ileno C_1-3, está unido a Z;

R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, SO₂-(alquilo C_1-6);

o R⁷ y R⁸ junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;

conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;

estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 o O-alquilo C_1-6; y

R⁹ es hidrógeno o alquilo (C_1-6).

2. Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, del SNC y oculares, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;

Y es O, S(O)_m, CH₂, NR⁹ o un enlace covalente;

m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R¹ es hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7 o NR⁷R⁸; con la condición de que

si V, W o X es CH, entonces R¹ no es halógeno o NR⁷R⁸;

si V, W y X son cada uno N, entonces R¹ no es hidrógeno;

R² es alquilo C_1-4 sustituido con Z', en el que

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6 o juntos son alquileno C_2-3;

R⁶ es hidrógeno o alqu(en)ileno C_1-3, con la condición de que

si R⁶ es alqu(en)ileno C_1-3, está unido a Z;

R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, SO₂-(alquilo C_1-6);

o R⁷ y R⁸ junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;

conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;

estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 o O-alquilo C_1-6; y

R⁹ es hidrógeno o alquilo (C_1-6).

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

V y W son cada uno N;

X es CH; y

R¹ es H.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Z es fenilo sustituido o no sustituido; y

R¹ es H.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Y es O o un enlace covalente; y

R¹ es H.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Y es O o un enlace covalente;

Z es fenilo sustituido o no sustituido; y

R¹ es H.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

V y W son cada uno N;

X es CH;

Y es O, S o un enlace covalente;

Z es fenilo, indolilo, piridinilo, tienilo o benzodioxolilo sustituido o no sustituido;

Z' es fenilo, piridinilo, indolilo, benzodioxolilo, tienilo, naftenilo o furanilo sustituido o no sustituido;

R¹ es H;

R² es alquilo C_1-3 sustituido con Z';

R^3-6 son cada uno H;

m es 0; y

n es 0 ó 1.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N⁴-(3,4-Diclorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3,5-Difluorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3,5-Dimetoxifenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Feniletil)-N²-[2-(3-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 1,

N⁴-(3,4-Diclorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(2-Furanilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Metoxifenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Clorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Benzodioxolil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina y

N²-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)]etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4- diamina,

N⁴-(2-Furanilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, y

N²-(2-Feniletil)-N⁴-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N⁴-(3-Fluorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[3-(Aminocarbonil)fenilmetil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[(1R)-1-(4-Metilfenil)etil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Feniletil)-N²-(2-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Feniletil)-N²-(3-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fentioetil)-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Clorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-N²-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Bromofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Bromofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(2,4-Diclorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(Indan-2-il)-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Feniletil)-N {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(2-Metoxifenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, y

N⁴-(1-Feniletil)-N²-[2-(2-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N⁴-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Metilfenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-{3-[(Metilsulfonil)amino]fenilmetil}-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 14,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Clorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(4-Clorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Yodofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3,4-Difluorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(4-Benzodioxolilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Metilfenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[1-(4-Clorofenil)etil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Naftalenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[(1S)-1-(4-Metilfenil)etil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[4-(1-Metiletil)fenilmetil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N²-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Fenoxietil)-N⁴-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[(1S)-1-Feniletil]-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(2-Metoxifenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Cianofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Clorofenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Metil-1-fenil)etil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Yodofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Metilfenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(4-Clorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Bromofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Fluorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-[1-(4-Clorofenil)etil]-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Metilfenil)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(Metil)-N²-(2-feniletil)-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3,4-Difluorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(4-Benzodioxolilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(2-Clorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(3-Metoxifenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(4-Metoxifenilmetil)-N²-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-Feniletil)-N⁴-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(1H-Indol-1-il)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(1-Feniletil)-N²-[2-(2-tienil)etil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2(1H-Indol-3-il)etil]-N²-(metil)-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N⁴-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Metoxifenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Bromofenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Cianofenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Metilfenil)etil]-6-metil-N⁴-[(S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(2-Metoxifenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-(2-(3,5-Dimetoxifenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,

N²-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y

N²-[2-(3-Acetamidofenil)etil]-6-metil-N⁴-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.

11. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que

X y W son cada uno N;

V es CH; y

R¹ es H.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es N⁴-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N²-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina.

13. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que

X y V son cada uno N;

W es CH; y

R¹ es H.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N⁴-[2-(4-Aminofenil)etil]-N⁶-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y

N⁴-[2-(4-Bromofenil)etil]-N⁶-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N⁴-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N⁶-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y

N⁴-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N⁶-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina.

16. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que

V, W y X son cada uno N; y

R¹ es NH₂.

17. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que

V, W y X son cada uno N; y

R¹ es NH₂; e

Y es O.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N²-[2-(4-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N⁴-[2-(4-metilfenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-Fenilpropil]-N⁴-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-Fenilpropil]-N⁴-[2-(3-(trifluorometil)fenil)etil]-1,3,5-triazina- 2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-Feniletil]-N⁴-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N⁴-[2-(fenilamino)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y

N²-[2-(4-Bromofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N²-[2-(Fenoxi)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(Fenoxi)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-(1-Naftil)etil]-N⁴-[2-(fenoxi)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N⁴-[1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N⁴-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3,4-Difluorofenoxi)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Metilfenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-Feniletil]-N⁴-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y

N²-[2-(4-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en

N²-[(1S)-1-Feniletil]-N⁴-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-2-Feniletil-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Bromofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil)-N⁴-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Clorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N⁴-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²[2-(4-Metilfenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Aminofenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Metilfenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,

N²-[2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)etil]-N⁴-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y

N²-(2-Clorofenilmetil)-N⁴-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

21. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

V, W y X son N, o V y X son cada uno N y W es CH;

Y es O, S(O)_m, CH₂, NR⁹ o un enlace covalente;

Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-4, halógenoalquilo C_1-4, O-alquilo C_1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO₂-(C_1-6alquilo), NR⁷R⁸, C(O)NH₂ y alquileno C_1-3;

m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R¹ es hidrógeno, halógeno o NR⁷R⁸; con la condición de que

si W es CH, entonces R¹ no es halógeno o NR⁷R⁸;

si V, W y X son cada uno N, entonces R¹ no es hidrógeno;

R² es alquilo C_1-4 sustituido con Z', en el que

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7;

R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6 o juntos son alquileno C_2-3;

R⁶ es hidrógeno o alqu(en)ileno C_1-3, con la condición de que

si R⁶ es alqu(en)ileno C_1-3, está unido a Z;

R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-7, SO₂-(C_1-6alquilo);

o R⁷ y R⁸ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 8 miembros;

conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;

estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 o O-alquilo C_1-6; y

R⁹ es hidrógeno o alquilo (C_1-6).

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

V, W y X son cada uno N.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

V y X son cada uno N y W es CH.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

Y es NR⁹.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-4, halógenoalquilo C_1-4, O-alquilo C_1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO₂-(alquilo C_1-6), NR⁷R⁸, C(O)NH₂ y alquileno C_1-3; y

Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-4, halógenoalquilo C_1-4, O-alquilo C_1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO₂-(alquilo C_1-6), NR⁷R⁸ y C(O)NH₂.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que

28. Un compuesto de fórmula (Ia)

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que

R^1' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes; y

R^2' es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que

R^1' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales; y

R^2' es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que

R^1' es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; y

R^2' es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con un halógeno.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que

R^1' es fenilo opcionalmente sustituido con flúor; y

R^2' es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con flúor.

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que

R^1' es fenilo no sustituido; y

R^2' es monofluorofenilo o piridilo no sustituido.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del SNC y oculares.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para inhibir las proteínas metiltransferasas.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, seleccionado del grupo que consiste en (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ci- clopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,6]triazina-2,4,6-triamina, (±)-trans-N-(1-Fenil-etil)-N'-(2-piridin-4-il-ciclopro- pilmetil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (±)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-[1-(4-fluoro)fenil-etil]-[1,3,5]triazina-2,4, 6-triamina y (±)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que R^2' es 4-piridilo no sustituido.

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