ANTAGONISTAS DE LIPIDOS A CON ACTIVIDAD ANTICHOQUE SEPTICO, ANTIINFLAMATORIA, ANTIISQUEMICA Y ANALGESICA.

Compuestos de fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que: Q representa oxígeno;

Y representa oxígeno; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C10 y fenilo; R2 son ambos cadenas de alquilo C14; R3 es tetrahidrofuran-1-ilo o ciclopentilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C10 o un grupo R4''X, en el que R4 es alquilo C1-C10 y X es un átomo de oxígeno o azufre; y sus sales de ácidos fisiológicamente aceptables o sus sales de amonio cuaternario

Antagonistas de lípidos A con actividad antichoque séptico, antiinflamatoria, antiisquémica y analgésica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir el efecto tóxico del lípido A, la actividad inflamatoria del ?-carragenano y para prevenir patologías mediadas por el receptor TLR-4.

Antecedentes de la invención

La sepsis y el choque séptico son síndromes clínicos graves relacionados con unas altas tasas de mortalidad provocadas por una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada a lipopolisacáridos (LPS) bacterianos en la sangre del paciente afectado. Los LPS son componentes de la pared celular de bacterias Gram-negativas, que consisten en una cadena de oligosacárido hidrófila unida covalentemente a un lipodisacárido denominado lipido A. El lípido A es el resto de anclaje a la membrana del LPS y se cree que es la porción biológicamente activa (principio tóxico) del LPS.

El lípido A activa la producción de una serie de moléculas antiinflamatorias endógenas, principalmente citoquinas (en particular TNFa) y quimioquinas, que son mediadores importantes de la inmunidad innata. La cascada de reacciones que conduce a la producción de estos mediadores comienza con la formación de un complejo entre el LPS y una proteína plasmática, la proteína de unión a LPS (LBP); después, el complejo LPS:LBP se une a la proteína CD14, que está libre y también unida a la membrana, para formar un complejo trimolecular CD14:LBP:LPS. En esta etapa el receptor de tipo Toll-4 (TLR-4) se asocia al complejo trimolecular CD14:LBP:LPS y la posterior unión a la proteína MD-2 activa la cascada de señalización que conduce a la activación del factor de transcripción NF?B y a la expresión de citoquinas y genes de quimioquina. Además, la activación de TLR-4 provoca la producción de glutamato, prostaglandinas y óxido nítrico desde las células gliales. Estos agentes entonces son capaces de potenciar aún más la activación glial y la producción de mediadores inflamatorios que sensibilizan las neuronas del cuerno dorsal contribuyendo con ello al dolor neuropático. El papel clave del TLR-4 en la activación de la microglía y, por consiguiente, en la etiología del dolor neuropático se ha demostrado muy recientemente [F.Y. Tanga et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 5856-5861]. Además, las reacciones inflamatorias mediadas por TLR-4 desempeñan un papel importante en las lesiones por reperfusión en la isquemia cerebral [C.X. Cao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 353, 509-514].

Debido a su papel en el mecanismo molecular descrito anteriormente, se ha invertido una considerable atención al lípido A en farmacología, puesto que es una de las sustancias conocidas con la mayor actividad proinflamatoria. Durante algún tiempo se han empleado lípidos A de diferentes orígenes bacterianos, o sus agonistas sintéticos, que inducen una actividad coestimuladora, mezclados con proteínas antigénicas (u otros antígenos sintéticos con estructura de azúcar) para aumentar la inmunogenicidad de estas últimas para el desarrollo de vacunas. Los primeros se conocen como adyuvantes y son necesarios para inducir la producción de anticuerpos con una valoración suficientemente alta y dirigidos contra el antígeno implicado. Por el contrario, se han empleado compuestos sintéticos capaces de inhibir el LPS y el lípido A (antagonistas) como compuestos de partida para el desarrollo de fármacos contra el choque séptico.

La estructura química de los lípidos A de diverso origen bacteriano se diferencia en el número de ramificaciones y de insaturaciones en las cadenas lipófilas. Sin embargo, estudios sistemáticos han demostrado que algunas características estructurales son comunes a todas las variantes de lípido A [Rietschel, E.T. et al., The FASEB J., 1994, 8, 217-225]. Según su estructura tridimensional, los lípidos A interaccionan de diferentes formas con TLR-4. La estructura esencial responsable del efecto inflamatorio y endotóxico del lípido A comprende un disacárido GlcNAcß(1-6)GlcNAc, dos ésteres fosfóricos en las posiciones C-1 y C-4', y un número apropiado de cadenas lipófilas unidas a las posiciones C-2, C-3, C-2' y C-3'. Basándose en esta relación entre estructura y actividad se han preparado análogos de lípidos A sintéticos que han demostrado ser activos como agonistas o antagonistas. Estos compuestos comparten una estructura disacárida, con la única excepción del compuesto ER-112022,

que es un dímero fosfolipídico en el que dos grupos fosfato están unidos mediante un espaciador lineal supuestamente dotado con una alta movilidad conformacional. Aunque este compuesto carece de un núcleo disacárido posee una fuerte actividad proinflamatoria, similar a la del lípido A. La actividad biológica del lípido A también se correlaciona con su forma tridimensional. Este forma está determinada principalmente por el número, la longitud y la disposición de las cadenas lipófilas, así como por el número y la distribución de las cargas negativas sobre los grupos fosfato. Los lípidos A con una distribución asimétrica de las cadenas (de tipo 4+2) tienen una forma tridimensional troncocónica y tienen actividad inflamatoria (agonistas), mientras que los variantes con una distribución simétrica (de tipo 2+2) tienen una forma cilíndrica y propiedades antagonistas. Los lípidos A con forma cónica interaccionan con TLR-4 e inducen un cambio conformacional que activa la transmisión de señales dentro de las células, mientras que los lípidos A con forma cilíndrica se unen al mismo receptor sin inducir ningún cambio conformacional y, por tanto, sin activar ninguna señal. Por último, los lípidos A con una forma intermedia ligeramente cónica, debido a una disposición (3+2) de las cadenas, como el lípido A de P. gingivalis, tienen una débil actividad proinflamatoria debida a la activación de otro TLR (TLR-2) y, en algunos casos, por ejemplo en el caso del lípido A de R. sphaeroides y R. capsulatus, tienen propiedades antagonistas. Estos variantes de lípidos A, denominados habitualmente variantes de lípidos A no tóxicos, están exentos de actividad proinflamatoria y son capaces de inhibir el lípido A de E. coli in vitro e in vivo. La estructura química de ambos compuestos conduce al diseño de antagonistas de lípidos A con una disposición de las cadenas simétrica (2+2), entre ellos el compuesto E5564 (2)

que muestra una potente actividad antagonista y que en la actualidad está en fase clínica. En fechas recientes, se ha descubierto que un análogo sintético del lípido A de la bacteria fijadora de nitrógeno R. sin-1, de fórmula (3)

en capaz de antagonizar el efecto del lípido A de E. coli en experimentos in vitro con líneas celulares humanas [A.V. Demchenko et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6103-6112]. Merece la pena advertir que el disacárido presente en la estructura de este compuesto tiene características exclusivas, es decir, no contiene grupos fosfato y contiene el resto monosacárido 2-aminogluconolactona. Por último, una publicación reciente indica que un disacárido con un enlace N(OMe) ß-glicosídico no natural y que tiene una disposición simétrica (2+2) de las cadenas lipófilas C14 unidas a través de enlaces éter a los grupos hidroxi del disacárido Glc-Glc es capaz de inhibir, de una manera dependiente de la dosis, la acción inflamatoria del lípido A de E. coli en macrófagos murinos de la línea celular MT2 [F. Peri et al., Bioorg. Med. Chem., 2008, 14(1), 190-199].

Se ha indicado que el lípido X, un monosacárido precursor del lípido A, antagoniza el efecto celular del lípido A (B.L. Ray et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4852-4859). Sin embargo, una publicación posterior indica que la actividad observada no era debida al lípido X en la forma de monosacárido sino a trazas de disacáridos derivadas de su condensación espontánea [H. Aschauer et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 9159- 9164].

 

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Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general (I)

en la que:

Q representa oxígeno;

Y representa oxígeno;

R₁ se selecciona de hidrógeno, alquilo C₁-C₁₀ y fenilo;

R₂ son ambos cadenas de alquilo C₁₄;

R₃ es tetrahidrofuran-1-ilo o ciclopentilo;

R₄ se selecciona de hidrógeno, alquilo C₁-C₁₀ o un grupo R₄'X, en el que

R₄ es alquilo C₁-C₁₀ y X es un átomo de oxígeno o azufre;

y sus sales de ácidos fisiológicamente aceptables o sus sales de amonio cuaternario.

2. Un compuesto seleccionado de: metil 6-desoxi-6-[N-(1'-tetrahidrofuranil)-N'-metoxiamino)-2,3-di-O-tetradecil-a-D-glucopiranósido (Ia)

metil 6-desoxi-6-[N-(ciclopentil)-N'-metoxiamino)-2,3-di-O-tetradecil-a-D-glucopiranósido (Ib)

metil 6-desoxi-6-ciclopentilamino-2,3-di-O-tetradecil-a-D-glucopiranósido (Ic)

metil 6-desoxi-6-N,N',N''-dimetilciclopentilamonio-2,3-di-O-tetradecil-a-D-glucopiranósido (Id)

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso como medicamentos.

4. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

5. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de composiciones farmacéuticas analgésicas.

6. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cerebral.

7. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, mezclado con excipientes y/o vehículos adecuados.

 

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