ANTAGONISTAS DE BRADICININA NO PEPTIDICOS BASICOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LOS MISMOS.

Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

- R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C; - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4; - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6; - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12; - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6; - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, -Y, -COY, -CH2-Y, en los que - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidilmetilo; - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; - p =1-6. q = 1-6

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0305893EP.

Solicitante: MENARINI RICERCHE S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA TITO SPERI, 10,00040 POMEZIA.

Inventor/es: GIOLITTI, ALESSANDRO, MAGGI, CARLO, ALBERTO, QUARTARA, LAURA, ROSSI, CRISTINA, FELICETTI,PATRIZIA, FINCHAM,CHRISTOPHER,INGO, CALVANI,FEDERICO, CATRAMBONE,FERNANDO, TERRACCIANO,ROSA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de bradicinina no peptídicos básicos y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos básicos, no peptídicos y a los derivados de los mismos, que tienen actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de bradicinina (BK). Los antagonistas de receptores de BK son una clase novedosa de medicamentos que pueden usarse en todos los estados en los que dichos receptores están implicados.

Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y actividad antagonista hacia el receptor B2, que tienen la fórmula general (I):


en la que:

    - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;
    - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo de N, O, S y siendo los otros átomos de C;
    - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;
    - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4;
    - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:

    - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6;
    - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
    - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4;
    - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12;
    - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L;
    - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6;
    - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, Y, -COY, -CH2-Y;
    - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos:

hskip1cm

    - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6;
    - Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos:

    - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1- C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
    - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados;
    - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados;
    - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
    - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1- C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
    - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2;
    - p = 1-6, q = 1-6.

La presente invención también abarca las sales farmacológicamente aceptables correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos seleccionados del grupo de: ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, succínico, malónico, aspártico, glutámico y posibles isómeros geométricos, isómeros ópticos, debidos a la presencia de centros quirales, o mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. El símbolo significa que la configuración de los átomos de carbono asimétricos pueden ser o bien S o bien R. Se sabe que las aminas están principalmente en forma protonada a pH fisiológicos, es decir están en forma de amonio cuaternario, por tanto esta invención también comprende los análogos en los que el nitrógeno de amino está en forma de sal de tetraalquilamonio, es decir, los análogos en los que un nitrógeno cuaternario independiente del pH está permanentemente presente.

Técnica anterior

La bradicinina (BK) pertenece a la cininas y forma, junto con calidina y T-cinina, el subgrupo de cininas presentes en mamíferos. Las cininas desempeñan un importante papel como mediadores del dolor y la inflamación, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Tienen naturaleza peptídica y la bradicinina es, en particular, un nonapéptido (H-Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH) producido por el organismo en estados fisiopatológicos.

Existen dos tipos de receptores de cininas, B1 y B2. La principal característica del receptor B1 es que es más inducible que constitutivo. Se expresa en tejidos en estados de inflamación o estrés. Por otra parte, B2 es un receptor constitutivo normalmente presente en todos los tejidos y listo para detectar la acción del mediator durante los procesos inflamatorios. La cascada de los procesos enzimáticos que induce la formación y degradación de cininas se describió en detalle en la revisión de Bhoola et al. (Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K.,...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general (I):


en la que

    - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;
    - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C;
    - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;
    - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4;
    - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:

    - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6;
    - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
    - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4;
    - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12;
    - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L;
    - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6;
    - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, -Y, -COY, -CH2-Y, en los que
    - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos:

    - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos:

    - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
    - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados;
    - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados;
    - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
    - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
    - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2;
    - p =1-6. q = 1-6.

2. Compuestos según la reivindicación 1, de fórmula general (I), en la que:

    - B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:

    - Y se selecciona de: (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6. o de los siguientes residuos:

en los que T se selecciona del grupo de -NR7R8, -OR6

y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que:

    - R1 es un átomo de hidrógeno o metilo;
    - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
    - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
    - X es un átomo de cloro;
    - B es un grupo seleccionado de:

en los que R13 es H, o un Y = grupo Y1 en el que Y1 es


    - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L en los que L se selecciona de -OH, -NR5R6, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4;

y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.

4. Compuestos según la reivindicación 2, de fórmula general (I) en la que:

    - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
    - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo,
    - X es un átomo de cloro;
    - B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:

en los que R13 es COY, CH2Y, -(CH2)pW(CH2)qY1,

    - Y es un grupo (CH2)pY1 , o se selecciona de:

en los que T se selecciona de -NR7R8, -OR6;

    - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
    - Y1 se selecciona del grupo que consiste en -NR7R8 y de los residuos

    - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -NR5R6, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4;

y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.

5. Compuestos según la reivindicación 1, de fórmula general (I), que contiene al menos un tetraalquiloamonio, en la que:

    - R1 es un átomo de hidrógeno o metilo;
    - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
    - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
    - X es un átomo de cloro;
    - B se selecciona del grupo que consiste en NR6Y, y de los residuos:

    - Y se selecciona de: (CH2)pY1, NR6(CH2)qY1 y de los residuos:

    - T se selecciona del grupo -NR7R8, -NR14R18R19. -OR6;
    - Y1 se selecciona del grupo que consiste en -NR7R8, -NR7R8R14 o de los siguientes residuos:

y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula general (I), según las reivindicaciones 1 a 5, que son:

- trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfanamido-2-metil-propionamida;

- 4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-2-(piperidin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;

- tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}- 2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoxi-metil)-bencenosulfonamida;

- (S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidino-pentanoil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxoetil)-3-(2-metil-4a,8a-dihidroquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- [1-(4-piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- (1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidinohexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;.

- (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidinopentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- [1-(4-piperidin-4-il-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- {2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- (2-{4-[2-S-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- (2-{4-[2-R-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;

- (2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3- (2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4- dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]11-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metilbencenosulfonamida;

- N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-[1-[4-(6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tetra-trifluoroacetato de (R)-N-{2-[4-[4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3- (2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N''-diciclohexil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-(S)amino-3-piperidin-4-il-propionil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3- (2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci- clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;

- bis-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci- clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclo- pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3- (2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- N-(6-amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metilpropio- nil}-piperazina-1-carboxamidina;

- N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;

- bis-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;

- bis-trifluoroacetato de N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina;

- bis-trifluoroacetato de N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo-pentanocarbonil)-piperazina-1-carboxamidina:

- bis-trifluoroacetato de N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci- clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;

- tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;

- tetraclorhidrato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida

- tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida;

- 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperidin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclo- pentil}-bencenosulfonamida

- tris-trifluoroacetato de {3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci- clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;

- tris-trifluoroacetato de 4-{1[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-ciclo- pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;

- tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;

- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-bencenosulfonamida;

- bis-trifluoroacetato de amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-6-oxo-hexil]-trimetil-amonio.

7. Productos intermedios de fórmula general (6) ó (7)


en los que R1 puede ser H o metilo, R2 y R3 pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopentilo, y R14 es metilo o t-butilo.

8. Productos intermedios de fórmula general (1)


en la que R1 puede ser H o metilo, R2 y R3 pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopentilo.

9. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de trastornos en los que es necesario el uso de un antagonista de bradicinina.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos en los que es necesario el uso de un antagonista de bradicinina.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios.

12. Uso de un compuesto según la reivindicación 10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos tales como asma y bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choques septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como agentes anticancerígeno y antiangiogénico.


 

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