AMIDAS DE ACIDO ALCANOICO SUSTITUIDAS POR O-HETEROCICLOS SUSTITUIDOS.

El uso de cualquiera de los compuestos de fórmulas (I) a (IV):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida de fórmula (I):

Amidas de ácido alcanóico sustituidas por o-heterociclos sustituidos.

La presente invención se relaciona con el uso de alcanamidas específicas como medicinas, en particular como inhibidores de renina, con un proceso para su preparación y con nuevos compuestos de este tipo.

Alcanamidas para uso como medicinas son divulgadas por ejemplo en EP 678503. En relación especialmente con la inhibición de la renina, sin embargo, existe aún la necesidad de ingredientes activos de alta potencia. La prioridad aquí es mejorar las propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades, que apuntan a una mejor biodisponibilidad, son por ejemplo absorción, estabilidad metabólica, solubilidad o lipofilicidad.

La invención proporciona por lo tanto compuestos y el uso de compuestos de las fórmulas (I) a (IV)

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida de fórmula (I):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)nonamida de fórmula (II):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo [3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV):

o sales farmacéuticamente útiles de las mismas;

para producir un medicamento para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o reestenosis.

Un aspecto adicional de la presente invención es la provisión de un método para producir un medicamento para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o reestenosis, en donde se utiliza una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o sales farmacéuticamente útiles de los mismos.

Las sales de compuestos con grupos formadores de sales son en particular sales de adición ácida, sales con bases o, si está presente una pluralidad de grupos formadores de sales, opcionalmente también sales mezcladas o sales interiores.

Las sales son principalmente las sales farmacéuticamente aceptables o las no tóxicas de compuestos de las fórmulas (I) a (IV). Tales sales las forman por ejemplo compuestos de las fórmulas (I) a (IV) que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi o un grupo sulfo, y son por ejemplo sus sales con bases adecuadas, tales como sales metálicas no tóxicas derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo metal alcalino, en particular sales de litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de magnesio o de calcio, adicionalmente sales de cinc o sales de amonio, también aquellas sales formadas con aminas orgánicas tales como opcionalmente mono, di o trialquilaminas hidroxisustituidas, especialmente mono, di o trialquilaminas inferiores, o con bases cuaternarias de amonio, por ejemplo metil, etil, dietil o trietilamina, mono, bis o tris(2-hidroxi-alquilo inferior)aminas tales como etanol, dietanol o trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o 2-hidroxi-butilamina terciaria, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior)amina, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido tetrabutilamonio.

Por alquilo inferior se entiende un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C. Los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo ácido de haluro de tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico con reemplazo de uno o ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más protones, por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con ácidos orgánicos carboxílico, sulfónico o fosfónico o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, además aminoácidos tales como, por ejemplo, los a-aminoácidos mencionados aquí más adelante, y ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2 ó 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido ascórbico. Compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos y básicos pueden formar también sales internas.

También se pueden utilizar sales farmacéuticamente inadecuadas para aislamiento y purificación.

Los compuestos de la invención también incluyen compuestos en los cuales uno o más átomos son reemplazados por sus isótopos estables no radioactivos; por ejemplo un átomo de hidrógeno por deuterio.

Los derivados de prodrogas de los compuestos descritos aquí son derivados de los mismos que acostumbran liberar in vivo el compuesto original por medio de un proceso químico o fisiológico. Una prodroga puede ser convertida por ejemplo en el compuesto original cuando se alcanza un pH fisiológico o por medio de conversión enzimática. Los posibles ejemplos de derivados de prodrogas son ésteres de ácidos carboxílicos de libre disposición, derivados S y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, estando definido el grupo acilo como se lo define aquí. Los derivados preferidos son derivados de éster farmacéuticamente aceptables que son convertidos por medio de solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono o disustituidos tales como ésteres de alquilo ?-(amino, mono o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior) o tales como ésteres de alquilo a-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonilo) inferior; convencionalmente, se utilizan como tales pivaloiloximetil ésteres y ésteres similares.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una forma análoga al proceso de preparación divulgado en la literatura (ver WO 2002008172 y WO 2002/002508 y en la literatura citada allí). Otros procesos de preparación están descritos por ejemplo en EP 678503, EP 702004, WO 01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, EP716007, WO 02/02500, WO 02/092828 y en Helvetica Chemica Acta 86 (2003) 2848-2870 y en la literatura citada allí.

En los ejemplos pueden encontrarse detalles de las variantes específicas de preparación.

Los compuestos de la presente invención se preparan en forma ópticamente pura. La separación en antípodas puede lograrse por medio de métodos ya conocidos, ya sea preferiblemente en una etapa temprana en la síntesis por medio de la formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como, por ejemplo, ácido (+)- o (-)-mandélico y separación de las sales diastereoméricas por medio de cristalización fraccionada o preferiblemente en una fase bastante tardía por formación de un derivado con un componente quiral auxiliar tal como, por ejemplo, cloruro de (+)- o (-)-camfanoilo, y separación de los productos diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y posterior escisión del enlace con el auxiliar quiral. Las...

1. El uso de cualquiera de los compuestos de fórmulas (I) a (IV):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida de fórmula (I):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)nonamida de fórmula (II):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo [3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV):

o sales farmacéuticamente útiles de las mismas;

para producir un medicamento para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o reestenosis.

2. Un método para producir un medicamento para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o reestenosis, en donde se utiliza una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o sales farmacéuticamente útiles de los mismos de acuerdo a la reivindicación 1.

3. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida: compuesto de fórmula (I):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)nonamida de fórmula (II):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo [3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV):

4. Un producto farmacéutico que contiene un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) o una sal de los mismos, especialmente una sal farmacéuticamente útil de los mismos, de acuerdo a la Reivindicación 3, y excipientes convencionales.

5. Una composición farmacéutica en la forma de un producto o de un kit compuesto de componentes individuales que consisten de a) un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) o una sal de los mismos, especialmente una sal farmacéuticamente útil de los mismos de acuerdo con la Reivindicación 3, y b) de al menos un agente farmacéutico diferente del componente a), cuyo ingrediente activo tiene un efecto cardiovascular seleccionado de a y ß-bloqueadores; vasodilatadores; antagonistas de calcio; inhibidores de ACE; activadores de potasio; antiserotoninérgicos; inhibidores de la tromboxano sintetasa; inhibidores neutros de endopeptidasa (inhibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; diuréticos; simpatolíticos.