AGENTES ENDOPARASITICIDAS PARA LA ADMINISTRACION TOPICA.

Agente que contiene:

• un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo

• un disolvente de pirrolidona

• un hidrocarburo terpénico como potenciador de la penetración terpénico

Agentes endoparasiticidas para la administración tópica.

La presente invención se refiere a agentes de administración transdérmica que contienen depsipéptidos cíclicos y/o prazicuantel, así como a su preparación y uso para combatir endoparásitos.

El principio activo antihelmíntico prazicuantel (documento US P 4001411) se administra habitualmente por vía oral; véanse, por ejemplo, los documentos DE-A-19941024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 y WO 97/25976. Cuando los endoparasiticidas se administran por vía tópica, el principio activo debe llegar a la circulación sanguínea a través de la piel para alcanzar los endoparásitos en cuestión. Puesto que el prazicuantel es poco apropiado para la administración transdérmica, no es habitual en el caso de este principio activo la forma de administración tópica transdérmica debido a las dificultades que caben esperar, especialmente en perros. En el documento EP-A-267404 se describe un agente para el tratamiento dérmico de la helmintiasis con prazicuantel. Sin embargo, el uso de este agente está limitado al gato, en el cual normalmente es bastante más fácil lograr una administración transdérmica eficaz que, por ejemplo, en perros.

El documento WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.) da a conocer formulaciones parasiticidas para inyección o para el uso por derrame dorsal que pueden contener un disolvente de pirrolidona, un disolvente adicional y un principio activo parasiticida. En la extensa lista de principios activos también se menciona, entre otros, el prazicuantel.

El documento EP-A-1308163 (Wyeth) da a conocer agentes endoparasiticidas en forma de gel que contienen moxidectina, prazicuantel, alcohol bencílico, etanol, dióxido de silicio coloidal, un agente tensioactivo y un aceite.

El documento WO 95/23590 (Bomac Laboratories) da a conocer un complicado procedimiento para la preparación de agentes antihelmínticos para la administración dérmica. Los agentes contienen un vehículo, un emulsionante, un aceite y un diluyente. Como principios activos se consideran sobre todo bencimidazoles, aunque también se mencionan, entre otros, lactonas macrocíclicas y prazicuantel.

El documento WO 02/094288 describe un medicamento para animales que contiene un derivado oxima de avermectina, en particular selamectina, en combinación con prazicuantel. También se propone la administración tópica, y las formulaciones correspondientes contienen un di(glicol-C_2-4)mono(alquil-C_1-4)éter y un disolvente opcional compatible con la piel.

Por el documento EP-A-382173 se conoce un depsipéptido cíclico PF1022 y su efecto sobre endoparásitos.

Otros depsipéptidos cíclicos y su efecto endoparasiticida son objeto de las solicitudes de patente alemanas EP-A 626376; EP-A 626375; EP-A 644883.

En el documento EP 662326 se describen agentes endoparasiticidas que contienen prazicuantel o epsiprantel y depsipéptidos cíclicos.

Son objeto del documento WO 96/38165 agentes endoparasiticidas que contienen avermectinas, ivermectinas, milbemicinas en combinación con depsipéptidos cíclicos, así como dado el caso prazicuantel o epsiprantel.

En el documento WO 01/62268 se describen agentes de administración transdérmica que contienen depsipéptidos cíclicos para combatir endoparásitos.

El documento DE 19921887 A1 da a conocer agentes con efecto endoparasiticida, que contienen un depsipéptido cíclico (emodépsido), N-metilpirrolidona como disolvente y sustancias que favorecen la resorción, por ejemplo, alcoholes grasos.

En el estado de la técnica se conocen en principio los denominados potenciadores de la infiltración o de la penetración, que facilitan la administración transdérmica de medicamentos; véanse, por ejemplo, B. Sinha y col. en Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 1131-1140 (2000); Clarys y col. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998), 279-283, y en el capítulo 6 de Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001).

Sin embargo, la intensidad del efecto y/o la duración del efecto de los agentes ya conocidos no es completamente satisfactoria en todos los campos de aplicación contra determinados organismos y/o a bajas concentraciones de aplicación, especialmente en determinados animales huésped.

Debido a los diversos requisitos que deben cumplir los medicamentos modernos, por ejemplo en lo que se refiere a la intensidad del efecto (por ejemplo, la concentración del principio activo en plasma), la duración del efecto, el espectro de actividad, el espectro de aplicación, la toxicidad, la combinación de principios activos, la combinación con coadyuvantes de formulación y la posible aparición de resistencias, el desarrollo de nuevos medicamentos nunca se puede considerar concluido, y existe permanentemente una gran demanda de agentes nuevos que en al menos algunos aspectos ofrezcan ventajas frente a los agentes conocidos.

Para permitir al dueño de animales administrar los principios activos endoparasiticidas de la manera más fácil posible, resulta deseable proporcionar un agente de administración transdérmica.

Como se sabe por la bibliografía, las moléculas con pesos moleculares > 1.000 u atraviesan extremadamente mal la piel cuando se administran por vía tópica. La penetración es especialmente mala en el caso de péptidos o proteínas con pesos moleculares mayores (Cevc y col., Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer y col. Pharmazeutische Technologie, 1993, pág. 364, Thieme Verlag; Gurny y col., Dermal y Transdermal Drug Delivery, 1993, pág. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Sin embargo, la penetración es una condición previa para los principios endoparasiticidas puesto que deben actuar contra endoparásitos presentes, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal.

Aunque en el estado de la técnica se propuso ocasionalmente la administración de prazicuantel o depsipéptidos cíclicos por vía tópica, es conocido para el experto que estos principios activos son muy poco apropiados para ello y, por lo tanto, las formulaciones conocidas no son completamente satisfactorias, especialmente, por ejemplo, en el caso de los denominados gusanos que requieren dosis altas, tales como el tricocéfalo Trichuris vulpis y/o la tenia Taenia canis.

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un agente endoparasiticida de administración tópica que presente las siguientes propiedades:

• Buen efecto transdérmico en diferentes animales huésped, especialmente en perros, también sobre gusanos que requieren dosis altas (por ejemplo, Trichuris vulpis, Taenia canis)

• Buena compatibilidad con la piel

• Estabilidad a largo plazo

• Comodidad de uso

Son objeto de la presente invención:

Agentes que contienen:

• un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo

• un disolvente de pirrolidona

• un potenciador de la penetración terpénico.

Es asimismo objeto de la presente invención la preparación de los agentes antes mencionados, así como su uso para combatir endoparásitos.

Los depsipéptidos son parecidos a los péptidos y difieren de éstos en que uno o varios elementos a-aminoácido están sustituidos por elementos ácido a-hidroxicarboxílico. Los depsipéptidos cíclicos preferidos son los que poseen 18 a 24 átomos en el anillo, en especial 24 átomos en el anillo.

Entre los depsipéptidos con 18 átomos en el anillo se cuentan los compuestos de fórmula general (I):

en la que

        vocalinvisible        textoinvisible

R¹, R³ y R⁵ representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,...

1. Agente que contiene:

• un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo

• un disolvente de pirrolidona

• un hidrocarburo terpénico como potenciador de la penetración terpénico.

2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1 que como potenciador de la penetración terpénico contiene un hidrocarburo terpénico con un esqueleto base con 10 átomos de carbono.

3. Agente de acuerdo con la reivindicación 2 que como potenciador de la penetración terpénico contiene limoneno.

4. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un hidrocarburo terpénico y un ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración.

5. Agente según la reivindicación 4, en el que el ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración es el ácido linoleico o el ácido oleico.

6. Agente de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración es el ácido oleico.

7. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes que contiene como principio activo un depsipéptido cíclico.

8. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes que contiene como principio activo emodépsido.

9. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 que contiene un depsipéptido y prazicuantel.

10. Agente de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 que contiene emodépsido y prazicuantel.

11. Procedimiento para la preparación de los agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los principios activos se mezclan con los disolventes y, dado el caso, con coadyuvantes adicionales.

12. Uso de los agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para combatir endoparásitos.