Una composición farmacéutica vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina que comprende un agente de tratamiento anti-disritmico a una concentración del 1% al 12,

5% en peso y un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado después de la administración, en la que el agente de tratamiento anti-disritmico se selecciona de prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina, mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida

Agentes anti-disritmicos administrados por vía vaginal para tratar la disritmia uterina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para reducir o aliviar la disritmia uterina. La composición se enfoca en el uso tópico local de determinados agentes de tratamiento anti-disritmicos para la absorción en el tejido local para prevenir o tratar las contracciones musculares subyacentes anómalas o no deseables que causan dolor o molestias en lugar de aliviar o enmascarar simplemente el dolor o malestar resultante sin afectar a la causa.

Antecedentes de la invención

El dolor pélvico puede ser intermitente o recurrente, o puede ser constante y grave, pero frecuentemente se asocia con la disritmia uterina anómala, contracciones desordenadas o alteradas del útero. El dolor pélvico a menudo se padece durante la menstruación, como menstruación dolorosa o dismenorrea. Las mujeres que padecen dolor pélvico crónico asociado con la menstruación frecuentemente pasan un día de cada mes en reposo y también un día mas de cada mes con actividad reducida debido a la gravedad del dolor. El dolor pélvico también puede producirse por infecciones pélvicas y enfermedades del tracto urinario o intestinal.

También puede asociarse la infertilidad con afecciones disritmicas uterinas, incluyendo la dismenorrea. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de Serie 10/089.796. Las disritmias uterinas pueden afectar al transporte rápido del esperma, afectando de esta manera a la fertilidad. La contractilidad a lo largo del tracto femenino (útero y tubos de Falopio) parece ser el motor principal que asegura el transporte rápido del esperma desde el área cervical al extremo distal de los tubos, donde tiene lugar la fertilización. La contractilidad uterina retrograda parece impedir este mecanismo de transporte normal.

El dolor pélvico crónico es frecuente en mujeres del grupo de edad reproductiva. Produce discapacidad y ansiedad, y da lugar a costes significativos en los servicios sanitarios. En general, una mujer tiene un riesgo del 5% de padecer dolor pélvico crónico durante algún periodo de su vida. En los pacientes con un diagnóstico previo de enfermedad inflamatoria pélvica este riesgo aumenta cuatro veces hasta aproximadamente un 20%. Los últimos datos epidemiológicos de los Estados Unidos muestran que el 14,7% de las mujeres en edad reproductiva manifiestan dolor pélvico crónico. Un total del 15% de estas mujeres con dolor pélvico crónico informaron del tiempo de trabajo perdido y el 45% informaron de la productividad de trabajo reducida. En los Estados Unidos el 10% de las consultas ginecológicas ambulatorias se relacionan con el dolor pélvico crónico y el 40% de las laparoscopias se realizan en relación al dolor pélvico crónico.

La patogénesis del dolor pélvico crónico no se conoce bien. A menudo, la investigación por laparoscopia puede revelar endometriosis, de leve a moderada, o puede revelar que no existe ninguna causa aparente para el dolor. Existen varias explicaciones posibles para el dolor pélvico crónico incluyendo el síndrome del intestino irritable no detectado, en la hipótesis vascular se piensa que el dolor surge de venas pélvicas dilatadas cuyo flujo sanguíneo se reduce notablemente y modifican el procesamiento de estímulos en la medula espinal y cerebro en mujeres con dolor pélvico crónico. Dado que la patofisiología del dolor pélvico crónico no se comprende bien, su tratamiento a menudo no es satisfactorio y se limita al remedio sintomático. Actualmente, el enfoque principal para el tratamiento incluye el tratamiento sintomático del dolor con medicación, cirugía o posible psicoterapia y asistencia psicoló- gica.

Se sabe muy poco sobre el tratamiento farmacológico eficaz para el dolor pélvico crónico, a pesar del hecho de que es un síndrome de dolor crónico muy común. Se han usado diversas clases de medicaciones farmacológicas diferentes para aliviar el dolor sintomático y las molestias, en lugar de tratar o prevenir la causa subyacente, en pacientes con síndrome de dolor crónico: fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivos, anestésicos locales y opioides. Se han enfocado escasos estudios sobre el tratamiento o la prevención actual de la causa subyacente -contracciones discinéticas uterinas- para tratar o prevenir el dolor pélvico crónico.

La dismenorrea se asocia con el dolor típicamente relacionado al ciclo menstrual y puede ser primario o secundario. La mayoría de las mujeres padecen dismenorrea primaria en algún momento de su vida. El dolor es agudo o en forma de calambres y dura los primeros días del periodo menstrual. Puede irradiarse a la espalda, muslos o pelvis profunda. Ocasionalmente, se producen nauseas o vómitos. La dismenorrea secundaria puede deberse a endometriosis o estenosis cervical o, si está asociada a flujo menstrual intenso, a fibroides, adenomiositis o pólipos endometriales grandes.

Para proporcionar el bloqueo local o regional durante periodos prolongados, actualmente los médicos usan anestésicos locales administrados a través de un catéter o una jeringuilla a un sitio donde se bloquea el dolor. Esto requiere la administración repetida donde se bloquea el dolor durante un periodo de tiempo superior a un día, como un bolo o a través de un catéter interno conectado a una bomba de infusión. Estos métodos tienen la desventaja de producir potencialmente daños irreversibles en los tejidos nerviosos o circundantes debido a fluctuaciones en la concentración y elevados niveles del anestésico. Además, el anestésico administrado por estos métodos generalmente no está confinado al área diana ni suministrado de manera lineal, continua. En todos los casos, la analgesia casi nunca tiene una duración de más de seis a doce horas, más típicamente de cuatro a seis horas. En el caso de una bomba, los catéteres de infusión son difíciles de colocar y asegurar, el paciente tiene movilidad dificultosa y limitada y, cuando el paciente es un niño pequeño o un discapacitado mental, accidentalmente puede desconectar la bomba.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.700.485 describe un método y un dispositivo para administrar un anestésico local combinado con un polímero biodegradable incorporado en microesferas. La liberación prolongada del anestésico se obtiene por administración con glucocorticoides.

Debido a la elevada concentración del anestésico sistémico puede producir irritación o quemazón en la vagina, así como otros efectos laterales perjudiciales, existe una necesidad de mantener reducida la circulación sistémica de la anestesia. De esta manera, existe una necesidad para una formulación en la que la anestesia local podría difundirse preferencialmente en el cérvix durante un periodo de tiempo prolongado para asegurar la anestesia suficiente para el tratamiento del dolor pélvico debido a afecciones disritmicas, manteniendo reducida la circulación sistémica.

De manera similar, los niveles sistémicos elevados de otros agentes de tratamiento anti-disritmicos pueden conducir a efectos laterales adversos, algunos de los cuales pueden ser graves. Muchos agentes antiarrítmicos clásicos (y otros anti-disritmicos) pueden por si mismos ser capaces de producir arritmia coronaria. Otros efectos laterales perjudiciales incluyen sin limitación nauseas, visión borrosa o amarilla, precipitación de glaucoma, estreñimiento, convulsiones, temblores, aplasia de la médula ósea, fibrosis pulmonar, hipotensión, reducción de la frecuencia cardiaca de ejercicio, diarrea, e hipocalemia inducida por diarrea y reacciones inmunológicas tales como trombocitopenia, hepatitis o depresión de la médula ósea. De esta manera, el uso de un agente anti-disritmico para tratar o prevenir la disritmia uterina debe evitar cuidadosamente niveles sistémicos que podrían provocar problemas coronarios u otros efectos laterales adversos.

Por consiguiente, existe una necesidad para una formulación que podría suministrar localmente y preferencialmente agentes de tratamiento anti-disritmicos para tratar o prevenir el dolor pélvico debido a la disritmia o para tratar o mejorar la infertilidad asociada con la disritmia. La formulación debe evitar niveles sanguíneos del agente de tratamiento lo suficientemente elevados para causar efectos laterales perjudiciales, mientras se alcanzan niveles suficientes en el tejido local del agente de tratamiento para proporcionar el efecto anti-disritmico terapéutico deseado.

Resumen de la invención

La invención proporciona una composición farmacéutica vaginal para...

1. Una composición farmacéutica vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina que comprende un agente de tratamiento anti-disritmico a una concentración del 1% al 12,5% en peso y un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado después de la administración, en la que el agente de tratamiento anti-disritmico se selecciona de prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina, mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.

2. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el vehículo comprende un polímero de ácido policarboxílico reticulado, insoluble en agua, hinchable en agua, bioadhesivo.

3. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el polímero comprende policarbofilo.

4. El uso de un agente de tratamiento anti-disritmico y un portador bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado después de la administración, en la preparación de un medicamento para la administración vaginal que reduce o alivia la disritmia uterina, en el que el agente de tratamiento anti-disritmico esta presente en una concentración del 1% al 12,5% en peso y se selecciona de prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina, mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el vehículo comprende un polímero de ácido policarboxílico reticulado, insoluble en agua, hinchable en agua, bioadhesivo.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el polímero comprende policarbofilo.