AGENTE QUE CONTIENE ACIDO FOLICO, VITAMINA B6 Y VITAMINA B12 Y SU USO.

Agente basado en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos,

caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50

Agente que contiene ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso.

La presente invención se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y a su uso para la regulación de los niveles de homocisteína. Los agentes son útiles por tanto sobre todo para el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares. Se describen particularmente agentes farmacéuticos y suplementos alimentarios con la correspondiente combinación de principios activos así como agentes en forma de envases comerciales con las correspondientes preparaciones de combinación o monopreparaciones para aplicación combinada.

Es conocido desde hace poco que la homocisteína representa un factor de riesgo para enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales. Los pacientes con hiperhomocisteinemia hereditaria, una enfermedad autonómica recesiva, tienen niveles plasmáticos de homocisteína que se encuentran aproximadamente 10-20 veces por encima de los valores normales. En niños afectados por la forma homocigótica de la enfermedad, se hacen notar alteraciones vasculares tempranas que representan la causa principal del resultado frecuentemente letal de la enfermedad en la infancia. Aunque el nivel elevado de homocisteína en las formas de origen genético de hiperhomocisteinemia se atribuye en general a una carencia de cistationina ß-sintasa y/o a una mutación de la 5,10-tetrahidrofolato de metileno reductasa, alteraciones del metabolismo de ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 y betaína pueden conducir también a niveles elevados de homocisteína. En consecuencia, aparecen también formas adquiridas de hiperhomocisteinemia. Por ejemplo, insuficiencias renales o una carencia de ácido fólico, cobalamina y/o piridoxina o metabolitos de los mismos pueden conducir a niveles elevados de homocisteína. Particularmente en personas ancianas, se aplica dicha carencia de vitaminas que puede estar causada por una alimentación insuficiente o por malabsorción, como causa principal de hiperhomocisteinemia adquirida.

La vitamina B12 es necesaria para transferir una unidad de carbono 1 de ácido fólico a homocisteína y transformar ésta en metionina. La vitamina B6 participa en otra ruta metabólica para la degradación de la homocisteína en exceso.

Se ha propuesto ya utilizar distintos preparaciones vitamínicas que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 para reducir niveles elevados de homocisteína.

Por ejemplo, el documento US 5.932.624 describe un agente que contiene 500 µg de ácido fólico, 25 µg de vitamina B12 y 10 mg de vitamina B6. Dependiendo del estado del paciente, deben administrarse generalmente 300 a 2000 µg de ácido fólico, 25 a 1000 µg de vitamina B12 y 5 a 20 mg de vitamina B6 de modo que se reduzca el nivel plasmático de homocisteína a valores normales.

La combinación de vitaminas y aspirina dada en el documento US 6.274.170 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas contiene 400 a 1000 µg de ácido fólico, 3 a 25 mg de vitamina B6 y 5 a 500 µg de vitamina B12.

Se describe en el documento US 6.299.896 un suplemento multivitamínico y mineral que, además de una serie de otras vitaminas y oligoelementos esenciales, contiene 800 µg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 400 µg de vitamina B12. También este agente debe poder reducir el nivel de homocisteína.

Se recomienda en el documento US 6.210.686 una toma diaria de 180 a 800 µg de ácido fólico, 1,6 a 4,6 mg de vitamina B6 y 1,5 a 4,0 µg de vitamina B12 junto con fibras que contienen ß-glucano o glucomanano para mejorar la composición de lípidos séricos, reducir el nivel de homocisteína y proteger de la oxidación a las lipoproteínas.

Para la prevención y el tratamiento de niveles séricos elevados de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico o ácido 2-metilcítrico, deben utilizarse según el documento US 6.297.224 y los US 6.207.651 y US 5.563.126 relacionados preparados vitamínicos que contienen 0,4 mg o 1,0 mg de ácido fólico junto con 25 mg de vitamina B6 y 2,0 mg de vitamina B12.

Se ha encontrado ahora que la aplicación combinada de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 en determinadas cantidades sorprendentemente reduce aún más eficazmente el nivel de homocisteína y por tanto puede disminuir aún más el riesgo de enfermedades vasculares que las combinaciones conocidas hasta ahora de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12.

Son por tanto objeto de la presente invención agentes basados en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o los derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, que se caracterizan porque las relaciones cuantitativas de ácido fólico a vitamina B6 y de vitamina B12 a vitamina B6 se encuentran en el intervalo de aproximadamente 1:67 a 1:150, y la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B12 en el intervalo de aproximadamente 1:0,67 a 1:1,50.

Los agentes según la invención basados en ácido fólico, derivados o sales fisiológicamente aceptables del mismo (para simplificar, designados también como "ácidos fólicos" o "componente de ácido fólico"), vitamina B6, derivados o sales fisiológicamente aceptables de la misma (para simplificar, designados también como "vitaminas B6" o "componente de vitamina B6") y vitamina B12, derivados o sales fisiológicamente aceptables de la misma (para simplificar, designados también como "vitaminas B12" o "componente de vitamina B12") ofrecen ventajas esenciales en la regulación de los niveles de homocisteína y por tanto en el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares.

Es por tanto también objeto de la presente invención el uso de la combinación según la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o los derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la regulación del nivel de homocisteína. La regulación se refiere particularmente en la esfera aguda a la reducción de niveles elevados de homocisteína, es decir, particularmente al tratamiento de hiperhomocisteinemia, así como en el intervalo profiláctico a evitar niveles elevados de homocisteína y al mantenimiento del nivel normal de homocisteína. Está ligado a la regulación de los niveles de homocisteína particularmente un tratamiento profiláctico de enfermedades que están relacionadas con niveles elevados de homocisteína.

Es por tanto otro objeto de la presente invención el uso de la combinación según la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un nivel elevado de homocisteína. Pertenecen a ellas particularmente enfermedades vasculares como arteriosclerosis, trombosis venosas y oclusiones arteriales, daños fetales como defectos del tubo neural y enfermedades neurodegenerativas como determinadas formas de demencia por enfermedad de Alzheimer.

Son también objeto de la invención en este sentido agentes para la regulación del nivel de homocisteína y para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un nivel elevado de homocisteína. Estos agentes están basados en las combinaciones de principios activos según la invención y eventualmente otros principios activos, pudiendo estar formulados los principios activos o componentes de principio activo conjuntamente en una formulación o separadamente en al menos dos o tres formulaciones distintas.

Se prefieren agentes y usos en los que las relaciones cuantitativas de ácido fólico a vitamina B6 y de vitamina B12 a vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:82 a 1:122, y la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,82 a 1:1,22.

Son especialmente ventajosos agentes y usos en los que la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B6 a vitamina B12 asciende a aproximadamente 1:100:1.

A este respecto, las relaciones cuantitativas dadas se refieren a cantidades en peso de los principios activos ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, de modo que para sales y derivados tiene que realizarse en caso necesario el correspondiente cálculo. Esto es válido análogamente para las proporciones de principio activo dadas en la presente descripción.

"Ácido fólico" designa según la invención ácido N-pteroilglutámico de fórmula I

incluyendo los isómeros ópticos que caen dentro de...

1. Agente basado en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.

2. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:82-122, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,82-1,22.

3. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación cuantitativa en peso de ácido fólico:vitamina B6:vitamina B12 asciende aproximadamente a 1:100:1.

4. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para la regulación de los niveles de homocisteína, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.

5. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades vasculares, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad vascular es una arteriosclerosis, una oclusión arterial, una trombosis venosa o una forma de origen vascular de demencia senil.

7. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de mujeres embarazadas, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.

8. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 0,8 mg a 1,2 mg de ácido fólico, 80 mg a 120 mg de vitamina B6, así como 0,8 mg a 1,2 mg de vitamina B12.

9. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 0,9 mg a 1,1 mg de ácido fólico, 90 mg a 110 mg de vitamina B6, así como 0,9 mg a 1,1 mg de vitamina B12.

10. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 1 mg de ácido fólico, 100 mg de vitamina B6, así como 1 mg de vitamina B12.