Ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético,

derivados del mismo o sus sales farmacéuticamente aceptables; y a sus aplicaciones para el tratamiento de afecciones o patologías ligadas al Sistema Nervioso Central (SNC). Así, el compuesto de la invención puede utilizarse, por ejemplo, como agente anticonvulsivante, antimigrañosos, antimaníaco o para el tratamiento de dolores neuropáticos

Ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de síntesis del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético, derivados del mismo o sus sales farmacéuticamente aceptables; y a sus aplicaciones para el tratamiento de afecciones o patologías ligadas al Sistema Nervioso Central (SNC). Así, el compuesto de la invención puede utilizarse, por ejemplo, como agente anticonvulsivante, antimigrañoso, antimaníaco o para el tratamiento de dolores neuropáticos.

Estado de la técnica

El ácido di-n-propilacético (ácido valproico) y el ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético (gabapentina) son dos principios activos conocidos en el estado de la técnica por sus aplicaciones en el tratamiento de trastornos del SNC.

La gabapentina fue sintetizada inicialmente para mimetizar la estructura química del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico o GABA, pero no se cree que actúe en los mismos receptores cerebrales. Su mecanismo de acción exacto es desconocido, pero se piensa que su acción terapéutica en el dolor neuropático implica los canales iónicos de calcio dependientes de voltaje. Es un medicamento que originalmente fue desarrollado para el tratamiento de epilepsia y, actualmente, está siendo ampliamente utilizado para aliviar el dolor, especialmente el dolor de origen neuropático.

La gabapentina fue originalmente aprobada en EEUU por la FDA en 1994 como medicación adyuvante para controlar ataques epilépticos parciales (siendo eficaz cuando se añadía a otros medicamentos contra los ataques). En el 2002 se añadió una aprobación para el tratamiento de la neuralgia postherpética (dolor neuropático que sigue al herpes, otras neuropatías dolorosas y dolores nerviosos) [2]. Aunque no está indicado, es decir, aprobado por la FDA, se ha visto la efectividad de la gabapentina en la prevención de las migrañas frecuentes [3], dolor neuropático [4] y el nistagmo [5].

La gabapentina también ha sido usada en el tratamiento del trastorno bipolar (trastorno maníaco depresivo; una enfermedad que causa episodios de depresión, manías y otros estados de ánimo anormales). No obstante, este uso "no indicado" esta siendo cada vez más controvertido [6]. Existen algunas afirmaciones sobre la actuación de la gabapentina como eutimizante y tiene la ventaja de tener menos efectos laterales que medicaciones contra el trastorno bipolar más convencionales como el litio y el valproato. Algunos estudios de espectro limitado y no controlados hechos en los años 1990, la mayoría de ellos patrocinados por el fabricante de gabapentina, sugerían que el tratamiento con este fármaco del trastorno bipolar sería prometedor [6]. De cualquier modo, recientemente, varios estudios controlados doble ciego han encontrado que la gabapentina no fue más efectiva (incluso en un estudio, fue menos efectiva) que un placebo [7]. A pesar de la evidencia científica de que la gabapentina no es óptima en el tratamiento del trastorno bipolar, muchos psiquiatras continúan prescribiéndola para este propósito.

La gabapentina tiene una utilidad limitada en el tratamiento de la ansiedad en afecciones como la fobia social y el trastorno obsesivo-compulsivo, en la depresión resistente a tratamientos y para el insomnio [8] [9]. La gabapentina podría ser eficaz reduciendo el dolor y la espasticidad en la esclerosis múltiple [6].

También se ha visto que ayuda a los pacientes con dolor crónico postoperatorio (habitualmente provocado por nervios que han sido dañados accidentalmente en una operación, y cuando se regeneran, se reconectan incorrectamente). En este caso se incluye una sensación de hormigueo cerca o alrededor del área donde se llevó a cabo la operación, dolores agudos e intensos, dolores severos tras mucho movimiento, un dolor moderado constante que dura todo el día y una sensación general de debilidad. Estos síntomas pueden aparecer muchos meses después de una operación y por tanto la patología puede avanzar sin ser descubierta.

La gabapentina se prescribe también a pacientes que son tratados con compuestos anti-androgénicos para reducir la incidencia y la intensidad de los sofocos que siguen al tratamiento [10].

La gabapentina administrada oralmente es una de las dos medicaciones (la otra es el flumazenilo que se administra por vía intravenosa) que forman parte del oneroso protocolo de tratamiento conocido como Prometa para las adicciones al alcohol, cocaína y metanfetamina. La gabapentina se administra en dosis de 1200 mg tomadas antes de dormir durante 40-60 días. Aunque la combinación de infusiones de flumazenilo y pastillas de gabapentina es un tratamiento autorizado, no hay prohibición para que un facultativo prescriba gabapentina fuera del protocolo Prometa. Se han publicado casos de adictos a la metanfetamina que sólo con gabapentina administrada en las dosis y tiempos arriba indicados han reducido los síntomas de abstinencia y casi eliminando la ansiedad y el deseo de usar metanfetamina.

Se ha prescrito ocasionalmente la gabapentina para el tratamiento de acúfenos idiopáticos subjetivos, pero un ensayo clínico aleatorio controlado doble ciego lo encontró ineficaz [11].

Los efectos secundarios más comunes de la gabapentina incluyen vértigos, somnolencia y edema periférico (hinchazón de extremidades) [12]. Estos efectos se dan principalmente a dosis elevadas en personas ancianas. También se observó que los niños de 3 a 12 eran susceptibles de cambios del estado de ánimo, de leves a moderados, hostilidad, problemas de concentración e hiperactividad. Se observó un incremento de la formación de adenocarcinomas en ratas durante los ensayos preclínicos, aunque la significación clínica de estos resultados permanece indeterminada. Aunque raramente, se han dado algunos casos de hepatotoxicidad publicados en la literatura [13]. La gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la función renal debido a su posible acumulación y toxicidad [14] [15]. La gabapentina está clasificada como un medicamento de riesgo elevado debido a sus efectos secundarios [16].

El ácido valproico es un medicamento usado en el tratamiento de la epilepsia y del trastorno bipolar. Además, recientemente Harris Gelbard, ha descubierto su eficacia en el tratamiento de la demencia inducida por VIH. Se convierte así en el primer fármaco capaz de actuar sobre este tipo de demencia y una esperanza para los infectados por VIH.

El ácido valproico puede provocar daño grave o potencialmente mortal en el hígado. El riesgo de desarrollar daño hepático es mayor en niños de 2 años o menores y en personas que toman más de un medicamento para prevenir las crisis convulsivas, o que tienen algunas de las siguientes condiciones: trastorno convulsivo grave y retardo mental; ciertas enfermedades hereditarias que impiden que el cuerpo transforme de formal normal los alimentos en energía; cualquier condición que afecte a la capacidad de pensar, aprender y entender; o enfermedades del hígado. Además, el ácido valproico puede provocar daño grave o potencialmente mortal en el páncreas. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante su tratamiento. Además, este medicamento puede causar malformaciones congénitas.

El ácido valproico se usa solo o en combinación con otros medicamentos, en el tratamiento de ciertos tipos de crisis convulsivas. El ácido valproico también se usa para tratar las manías (episodios de estado de ánimo frenético o anormalmente excitado) en personas con trastorno bipolar. También se usa para prevenir las migrañas, pero no alivia el dolor de cabeza que ya ha comenzado. El ácido valproico pertenece a una clase de medicamentos llamados anticonvulsivos.

El ácido valproico también es usado algunas veces para tratar los arrebatos de agresividad en niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por su sigla en inglés; más dificultad para concentrarse, controlar sus acciones y quedarse quietos que otros niños y adolescentes de la misma edad), corea (grupo de trastornos que afectan la capacidad de controlar los movimientos del cuerpo), y ciertos trastornos que afectan el pensamiento, aprendizaje y la comprensión.

El ácido valproico puede provocar numerosos efectos secundarios: somnolencia (sueño), mareos, dolor de cabeza, diarrea, constipación, acidez estomacal, cambios en el apetito, cambios en el peso, dolor de espalda, agitación, estado de ánimo variable, pensamientos anormales, pérdida de la memoria, temblor incontrolable de una parte del cuerpo, pérdida...

1. Procedimiento de síntesis del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético caracterizado por la Fórmula I:

que comprende los pasos:

2. Ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético caracterizado por la Fórmula I y derivados del mismo.

3. Ácido, según la reivindicación 2, caracterizado porque sus derivados se seleccionan del grupo: amidas, esteres, ácidos hidroxámicos, hidrazidas, sales farmacéuticamente aceptables o cualquier profármaco.

4. Ácido, según la reivindicación 3, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal sódica, sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, fenilbutirato o valproato.

5. Uso del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético de las reivindicaciones 2 a 4 o de sus derivados, para la elaboración de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades cuya etiología está relacionada con alteraciones del SNC, o con origen diferente pero que repercutan en dicho Sistema.

6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque la enfermedad se selecciona entre: dolores neuropáticos, epilepsia, migrañas, manías, nistagmo, trastorno bipolar leve, ansiedad, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, depresión, insomnio, espasticidad, adicciones o acúferos idiopáticos.

7. Composición farmacéutica caracterizada por comprender el ácido 1-(di-n- propilacetilaminometil)-ciclohexilacético de las reivindicaciones 2 a 4, o derivados de dicho ácido junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque los derivados del ácido se seleccionan del grupo: amidas, esteres, ácidos hidroxámicos, hidrazidas, sales farmacéuticamente aceptables o cualquier profármaco.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal sódica, sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, fenilbutirato o valproato.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: manitol, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, silicagel, talco, estearato magnésico, óxido de titanio, colorantes o antioxidantes de calidad USP.

11. Composición, según las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada por ser aplicada de forma inyectable, en cápsulas, grageas o tabletas, o por cualquier otro medio de los usuales en clínica.