Un compuesto que tiene la fórmula:

2-Metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol y sus usos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y 2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol y sus usos farmacéuticos.

Se sabe que la hormona natural, 1a,25-dihidroxivitamina D₃ y su análogo en la serie ergosterol, es decir, 1a,25-dihidroxivitamina D₂ son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1a-hidroxivitamina D₃, 1a-hidroxivitamina D₂, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades establecidas en la técnica, tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades.

Otra clase de análogos de vitamina D, es decir los llamados compuestos de 19-nor-vitamina D, se caracteriza por el remplazo del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19), típico del sistema de vitamina D por dos átomos de hidrógeno. El ensayo biológico de dichos análogos 19-nor (por ejemplo, 1a,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D₃) reveló un perfil de actividad selectiva con elevada potencia para inducir la diferenciación celular, y actividad muy baja de movilización de calcio. Por tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descritos dos métodos diferentes de síntesis de dichos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191).

En la patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, se han descrito y examinado análogos 2ß-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1a,25-dihidroxivitamina D₃ por el grupo de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). También se han preparado y ensayado otros análogos de anillo A 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y fluoroalquilo) de 1a,25-dihidroxivitamina D₃ (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Supl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).

También se han sintetizado análogos 2-sustituidos de 1a,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D₃, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.945.410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.843.928), que muestran perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.

En un esfuerzo continuado por explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y ensayado análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20). Se describe 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.566.352 mientras que se describe 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.579.861 y se describe 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.627.622. Estos tres compuestos tienen actividad de unión relativamente elevada a receptores de vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente elevada, pero poca actividad calcémica, si la hay, en comparación con 1a,25-dihidroxivitamina D₃. Sus actividades biológicas hacen de estos compuestos excelentes candidatos para una diversidad de usos farmacéuticos, como se expone en las patentes '352, '861 y '622.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a análogos de 2-metilen-19-nor-17-eno-vitamina D, y más específicamente a 2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol, su actividad biológica, y diversos usos farmacéuticos para estos compuestos.

Estructuralmente estos análogos de 2-metilen-19-nor-17-eno-vitamina D se caracterizan por la fórmula general I mostrada a continuación:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.

El análogo preferido es 2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol que tiene la siguiente fórmula Ia:

Los compuestos anteriores I, particularmente Ia, muestran un patrón deseado y muy ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se caracterizan por una unión relativamente elevada a receptores de vitamina D, pero actividad de transporte de calcio intestinal muy baja, en comparación con la de 1a,25-dihidroxivitamina D₃, y tienen muy baja capacidad de movilizar calcio desde el hueso, en comparación con 1a,25-dihidroxivitamina D₃. Por tanto, estos compuestos pueden caracterizarse como que tienen poca, si la tienen, actividad calcémica. Es indeseable elevar el calcio sérico a niveles suprafisiológicos cuando se suprime el gen de la hormona preproparatiroidea (Darwish & DeLuca, Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999) y la proliferación de la glándula paratiroidea. Estos análogos que tienen poca o ninguna actividad calcémica siendo muy activos sobre la diferenciación celular se espera que sean útiles como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal.

También se ha descubierto que los compuestos I, y particularmente Ia, de la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tale como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otras afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención.

Los compuestos anteriores I, y particularmente Ia, también se caracterizan por una actividad de diferenciación celular relativamente elevada. Por tanto, estos compuestos también proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de la psoriasis, o como un agente anti-cáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer cutáneo y el cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente elevada, estos compuestos proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas incluyendo arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, ausencia de firmeza cutánea adecuada, es decir, piel fláccida, y secreción insuficiente de sebo. El uso de estos compuestos por tanto no solamente provoca un humedecimiento de la piel sino que también mejora la función de barrera de la piel.

Los compuestos de la invención de fórmula I, y particularmente de fórmula Ia, también son útiles para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de los adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un método para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación...

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₂ es hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₁ es hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₁ y X₂ son ambos t-butildimetilsililo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol que tiene la fórmula:

6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 5, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha cantidad eficaz comprende de 0,01 µg a 1000 µg por gramo de composición, preferiblemente de 0,1 µg a 500 µg por gramo de composición.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser guales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de la psoriasis.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de una afección cutánea seleccionada entre el grupo compuesto por arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada y secreción insuficiente de sebo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento de osteodistrofia renal.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en la que X₁ y X₂, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad de un animal, la inhibición de la diferenciación de adipocitos, la inhibición de la transcripción del gen SCD-1, y/o la reducción de la grasa corporal en un animal.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, administrándose el compuesto por vía oral, parenteral, transdérmica, rectal, nasal o sublingual.

16. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 12, administrándose el compuesto por vía tópica.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, teniendo que administrarse el compuesto en una dosificación de 0,01 µg/día a 1000 µg/día.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, siendo el compuesto 2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-17-eno-homopregnacalciferol que tiene la fórmula:

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el animal es un ser humano, es un animal doméstico o un animal agrícola.