(+)-2-(1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL)-4-ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS MEDIANTE ADMINISTRACION ORAL.

Uso de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,

3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar psoriasis, en el que el medicamento se prepara para administración oral

(+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para usar en el tratamiento de la psoriasis mediante administración oral.

1. Ámbito de la invención

La invención se refiere a métodos de usar y composiciones que comprenden el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino-isoindolin-1,3-diona.

2. Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-a es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A bajos niveles, el TNF-a confiere protección frente a agentes infecciosos, tumores y daño de los tejidos. Pero el TNF-a también tiene un papel en muchas enfermedades. Cuando se administra a mamíferos o seres humanos, el TNF-a causa o agrava inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las vistas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en varias enfermedades y estados de salud médicos, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores nacidos en la sangre; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP, en sus siglas en inglés) también juega un papel en muchas enfermedades y estados de salud, tales, pero no limitados a, asma e inflamación y otros estados de salud (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF-a y NF-?B. Los niveles aumentados de cAMP también conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.

Se cree que el principal mecanismo celular para la inactivación del cAMP es la ruptura de cAMP por una familia de isoenzimas a las que se refiere como nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE, en sus siglas en inglés) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pham., 11, 150-155, 1990). Hay once familias de PDE conocidas. Está reconocido, por ejemplo, que la inhibición de PDE tipo IV es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación de mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de las vías aéreas (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE4 (PDE IV) específicamente, pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de la PDE4 actualmente usados adolecen de acción selectiva a dosis terapéuticas aceptables.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los aumentos en sangre los niveles de TNF-a están implicados en el riesgo de y la extensión del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas dejan de sobrevivir en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera a la extravasación de la célula tumoral. Pero los niveles aumentados de citoquinas se ha demostrado que aumentan sustancialmente la adhesión de las células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-a, estimulan la biosíntesis y expresión de un receptor de la superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocitos al endotelio). El ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión de células que dependen del calcio, conocida como LEC-CAMs, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante la respuesta inflamatoria, el ELAM-1 sobre las células endoteliales funciona como un "receptor de asentamiento" para los leucocitos. Recientemente, se demostró que el ELAM-1 sobre las células endoteliales mediaba la adhesión aumentada de las células de cáncer de colon al endotelio tratado con citoquinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306).

Las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, los estados artríticos relacionados (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), sepsis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son indisposiciones extendidas y problemáticas. El TNF-a juega un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónica y aguda en modelos animales de la enfermedad inflamatoria.

La producción potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción del hueso; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; daño de reperfusión postisquemica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; estados artríticos, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad intestinal inflamatoria; esclerosis múltiple; lupus sistémico eritematoso; ENL en lepra; daños por radiación; asma y daño alveolar por hiperoxia. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinsaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico); Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria del adulto); Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518; Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016 y Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción del hueso); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339, y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas que resultan del VIH).

Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo el TNF-a, pueden ser terapéuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de molécula pequeña han demostrado una capacidad para tratar o impedir las enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revisión, véase el trabajo de Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Una de tales clases de moléculas son las fenetilsulfonas sustituidas descritas en la patente de Estados Unidos número 6.020.358.

3. Sumario de la invención

Esta invención se refiere al uso de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino-isoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar psoriasis, en la que el medicamento se prepara para administración oral. Se cree que el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona tiene potencia aumentada y otros beneficios comparado con su racemato 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.