1,8-NAFTIRIDINAS COMO ANTAGONISTAS DE CRF.

Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06076176.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE,GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN.

Inventor/es: DI FABIO, ROMANO, MICHELI, FABRIZIO, ST-DENIS,YVES.

Fecha de Publicación: 6 de Julio de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 15 de Julio de 2002.

Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

A61K31/4375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
A61P25/22 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Anxiolíticos.
C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

1,8-naftiridinas como antagonistas de CRF.

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

El primer factor de liberación de corticotropina (CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213: 1394-1397,1981). Se ha descubierto que CRF produce alteraciones profundas en la función del sistema endocrino, nervioso e inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal de la liberación basal y en condiciones de estrés de la hormona adrenocorticotrópica ("ACTH"), la B-endorfina y otros péptidos derivados de propiomelanocortina ("POMC") de la pituitaria anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397,1981).

Además de su papel en la estimulación de la producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores principales del sistema nervioso central y juega un papel crucial en la integración de la respuesta corporal global al estrés.

La administración de CRF directamente al cerebro induce respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas idénticas a las observadas para un animal expuesto a un medio estresante.

Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción de CRF.

Los primeros antagonistas del receptor de CRF fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224: 889, 1984). Aunque estos péptidos dejaron consolidado que los antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF, los antagonistas peptídicos del receptor de CRF sufren los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos incluyendo la ausencia de estabilidad y actividad oral limitada. Más recientemente se han presentado antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña.

El documento WO 98/08846 describe compuestos de fórmula general (C) que tienen actividad antagonista de CRF,

en la que A puede ser carbono, G puede ser nitrógeno o carbono, B puede ser un derivado de amino y los otros grupos tienen los significados definidos.

Debido al significado fisiológico de CRF, sigue siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tengan una actividad de unión al receptor de CRF significativa y que sean capaces de antagonizar el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF serían útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados con el estrés en general.

Aunque se han dado pasos significativos dirigidos a conseguir la regulación de CRF por medio de la administración de antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen dichos antagonistas del receptor de CRF, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables

en la que

Res arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R₅, nitro, -NR₆R₇, ciano, y un grupo R₈; R₁es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR₆R₇ o ciano;

R₂ y R₃ corresponden a;

R₄es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6; R₅es un alquilo C1-C4, -OR₆ o -NR₆R₇; R₆es hidrógeno o alquilo C1-C6; R₇es hidrógeno o alquilo C1-C6; R₈es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R₁₁; R₁₁es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)NR₆R₇.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos amino de base libre de la presente invención pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Por lo tanto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) pretende incluir todas y cada una de las formas de sal aceptables.

Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.

Las referencias en la presente memoria a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.

Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general por modificación de grupos funcionales de manera que la modificación se escinde, por manipulación convencional o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por lo tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden existir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir en forma de polimorfos,...

Reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos

en la que

R₂ y R₃ corresponden a;

R₄es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6; R₅es un alquilo C1-C4, -OR₆ o -NR₆R₇; R₆es hidrógeno o alquilo C1-C6; R₇es hidrógeno o alquilo C1-C6; R₈es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R₁₁; R₁₁es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)N₆R₇.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R₁ es el grupo alquilo C1-C3 o el grupo haloalquilo C1-C3 y R₄ es hidrógeno.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en los que

R₁ es metilo y R₄ es hidrógeno.

4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que

R es un grupo arilo seleccionado entre: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 3,5-dicloro-piridin-2-ilo, 2,6-bismetoxi-piridin-3-ilo y 3-cloro-5-triclorometil-piridin-2-ilo.

5. 1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-7-metil-5-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de acuerdo con el siguiente Esquema en el que NR₂R₃ se define como en la reivindicación 1:

en el que

la etapa a''representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VII) por reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de formación de éter de enol seguido de hidrólisis ácida (etapa b''); la etapa c''representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH₄) para dar un grupo hidroxi de los compuestos (VIII); la etapa d''representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (IX) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo); la etapa e''representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina adecuada RNH₂; la etapa f''representa la reacción de desprotección para dar el grupo hidroxi de los compuestos (XI); la etapa g''representa la ciclación intramolecular por calentamiento después de la conversión del grupo hidroxi de los compuestos (XI) en un grupo saliente adecuado (tal como bromuro, por reacción con CBr₄ y PPh₃) para dar los compuestos finales (I).

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el CRF (factor de liberación de corticotropina).

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la depresión y ansiedad.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la IBS (enfermedad del intestino irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por el CRF (factor de liberación de corticotropina).

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la depresión y ansiedad.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento del IBS (enfermedad del intestino irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

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