Procesos para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminida e inmunoefectores disacáridos, e intermedios para ello.

Un método para preparar un compuesto de aminoalquil glucosaminida 4-fosfato que tiene la Fórmula:**Fórmula**

en donde X es **Fórmula**

Y es -O- o -NH-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de grupos acilo alifáticos de

(C2-C24) saturados e insaturados; R8 es -PO3R11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente -H o grupos alifáticos de (C1-C4); R9 es -H; en donde los subíndices n, m, p, q, n', m', p' y q' son cada uno independientemente un entero de 0 a 6, siempre que la suma de p' y m' sea un entero de 0 a 6, y el subíndice r sea independientemente un entero de 2 a 10; R3, R11, y R12 son independientemente grupos acilo de (C2-C24) alifáticos saturados o insaturados; y uno de R1, R2, R3, R11 y R12 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H y metilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4), -PO3H2, - OPO3H2, - SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, - PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 y - OSO3R15, en donde R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4); R10 es seleccionado de H, CH3, - PO3H2, ω-fosfonooxialquilo de (C2-C24), y ω-carboxialquilo de (C1-C24); R13 es independientemente seleccionado de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4), -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, - OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, y -CONR17R18, en donde R17 y R18 son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4); Z es -O- o -S-; que comprende:

(a) 6-O-sililar selectivamente un derivado de 2-amino-2-deoxi-ß-D-glucopiranosa que tiene la Fórmula:**Fórmula**

, en donde X es O ó S; y PG independientemente representa un grupo protector que forma un éster, un éter o un carbonato con el átomo de oxígeno de un grupo hidroxi o que forma una amida o un carbamato con el átomo de nitrógeno de un grupo amino, respectivamente; con un clorosilano trisustituido RaRbRcSi-Cl en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, y fenilo opcionalmente sustituido, en presencia de una amina terciaria, para dar un derivado 6-sililado;

(b) selectivamente acilar la posición 3-OH del derivado 6-O-sililado resultante con un ácido (R)-3- alcanoiloxialcanoico o un ácido (R)-3-hidroxialcanoico protegido con hidroxi en presencia de un reactivo de carbodiimida y 4 dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina catalítica para dar un derivado 4-O-acilado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/021504.

Solicitante: CORIXA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1900 9TH AVENUE SUITE 1100 SEATTLE, WA 98101 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JOHNSON, DAVID, A., JOHNSON, CRAIG, L., SOWELL, C., GREGORY, BAZIN-LEE,HELENE G.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados... > C07H15/04 (unidos a un átomo de oxígeno de un radical sacárido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen un heterociclo que comparte... > C07H9/02 (Heterociclo que contiene solamente oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados... > C07H13/06 (Acidos grasos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados... > C07H11/04 (Fosfatos; Fosfitos; Polifosfatos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido en los... > C07H5/02 (a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados... > C07H13/04 (que tienen los radicales carboxilo esterificantes unidos a átomos de carbono acíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procesos para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminida e inmunoefectores disacáridos, e intermedios para ello

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Esta invención se relaciona con procesos para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminida (AGP) y de compuestos disacáridos. Se encontró que tales compuestos son inmunoefectores, adyuvantes para vacunas y similares, y adicionalmente, pueden poseer propiedades terapéuticas y/o profilácticas propias. Adicionalmente, esta invención se relaciona con los procesos para la producción de haluros de glicosilo, los que pueden servir como intermediarios en la síntesis de compuestos AGP, disacáridos, y moléculas estructuralmente relacionadas.

Los fosfatos de aminoalquil glucosaminida se describen en un número de patentes, solicitudes de patente publicadas, y artículos de revistas. Tales compuestos generalmente tienen cinco o seis grupos acilo en la estructura molecular, junto con un "aglicon" (porción que contiene nitrógeno) , que puede ser cíclica o acíclica. Los AGP con grupos aglicon acíclicos se describen, por ejemplo en las patentes de Estados Unidos 6, 113, 918; 6, 303, 347 y 6, 355, 257. Los AGP con grupos aglicon cíclicos se describen, por ejemplo en WO 02/012258.

Los documentos anteriormente mencionados describen la producción de los compuestos AGP por dos procesos alternativos. En un proceso un haluro de 3-O-glicosil aciloxiacilatado protegido que contiene una cadena lateral de fosfonato se acopla con un aminoalcanol o aminoalcanotiol del tipo descrito en las patentes. El producto de reacción es selectivamente acilado después para proporcionar grupos acilo adicionales, como los descritos, y los grupos protectores se eliminan. En el segundo proceso, la cadena lateral de fosfonato y los grupos de ácido graso se incorporan después de la reacción de acoplamiento. Información adicional del proceso para producir los compuestos AGP está contenida en Johnson y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2273 (1999) .

Los disacáridos que pueden producirse por los procesos descritos en la presente descripción incluyen componentes del inmunoestimulante monofosforil lípido A bien conocido (contenido, por ejemplo en el inmunostimulante MPL® (Corixa Corp.) Otros disacáridos que pueden producirse se describen, por ejemplo, en la solicitud del PCT WO 01/90129 y patentes de Estados Unidos 6, 013, 640;4, 987, 237; 4, 912, 094; 4, 436, 727; y 4, 436, 728. En la patente de Estados Unidos 6, 103, 640 el disacárido se preparó por acoplamiento de una unidad aceptora de glicosil N-aciloxiacilada o N-protegida con una unidad donantes de 3-O-glicosil aciloxiacilatado y/o protegida. Los grupos protectores fueron de manera diversa grupos bencilo (Bn) y 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) . Las unidades aceptora y donante de glicosilo se construyeron separadamente usando una serie de etapas de protección y desprotección de sustituyentes, comenzando con los materiales de partida conocidos bencilo- y 2- (trimetilsililo) etil-2-amino-2-deoxí-4, 6-O-isopropilideno-º-D-glucopiranosida, respectivamente.

Los haluros de glicosilo se usan en muchos procesos para introducir una porción glicósido en una molécula, típicamente como parte de una síntesis multietapas en el campo de la química de los sacáridos. Ellos son intermedios útiles para incorporar una amplia variedad de grupos, típicamente por reacción con nucleófilos, especialmente nucleófilos de oxígeno,

azufre, y nitrógeno. Sería ventajoso proporcionar un proceso para producir el AGP y compuestos disacáridos mediante el uso de un haluro de glicosilo como materia prima.

Varias formas de producir haluros de glicosilo se han descrito. Generalmente, estas involucran la halogenación de un glicósido existente (que puede contener grupos protectores típicos en las porciones reactivas tales como amino o hidroxilo) .

En la patente de Estados Unidos 6, 299, 897, por ejemplo, un éster de etilo del glicósido en cuestión (en este caso, ácido Nacetil neuraminico) reacciona con cloruro de acetilo para producir el cloruro de glicosilo correspondiente. En la patente de Estados Unidos 5, 843, 463, se produjo un cloruro de glicosilo mediante la reacción del glicósido en cuestión (3-O-alilo-5-Obencilo-1, 2-O-metoxibencilideno-alfa-D-ribofuranosa) con cloruro de trimetilsililo. La reacción se condujo mediante el

mezclado de dos reactantes o disolviendo el glicósido en el cloruro de trimetilsililo.

La patente de Estados Unidos 4, 613, 590 describe un proceso para la preparación de cloruro de glicosilo por tratamiento del glicósido con tetracloruro de titanio. En Sugiyama y otros, Org. Lett. 2: 2713 (2000) , los cloruros de glicosilo se prepararon por la reacción de tioglicósidos con cloruro de clorosulfonio.

Kovac, Carbohydr. Res. 245: 219 (2993) prepararon un cloruro de glicosilo por la reacción del glicósido con metil éter de diclorometilo y cloruro de zinc. Takeo y otros, Carbohydr. Res. 245: 81 (1993) produjo un cloruro de glicosilo por reacción con cloro. Magnusson y otros, J. Org. Chem. 55:3181 (1990) produjeron un cloruro de glicosilo por reacción del 2 (trimetilsilil) etil glicósido con 1, 1-metil éter de diclorometilo en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de zinc.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta invención se relaciona con un grupo de nuevos procesos relacionados para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminidas, junto con un compuesto intermedio.

La invención proporciona procesos para la producción de compuestos de aminoalquilo glucosaminida (AGP) como se expone en las reivindicaciones 1 y 12, y un compuesto como se expone en la reivindicación 31.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones: como se usa en la presente:

"Glicósido" se refiere a un anillo de tetrahidropirano que comprende un sustituyente en la posición 1 (es decir, en uno de los átomos de carbono adyacente al átomo de oxígeno en el anillo) que es un hidroxilo, alcoxi opcionalmente sustituido, o grupo sililoxi trisustituido. Los glicósidos pueden contener además sustituyentes en otras posiciones, típicamente grupos hidroxilo o amino protegidos o no protegidos.

"Glicósido de sililo" se refiere a un glicósido en donde el grupo unido en la posición 1 es un grupo sililoxi trisustituido tal como un grupo trimetilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, o terc-butildifenilsililoxi. El componente sililo de este grupo tiene la 20 fórmula RaRbRcSi, en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de C1- C6 alquilo, C3

-C6 cicloalquilo, y fenilo opcionalmente sustituido. Preferentemente uno de los grupos Ra, Rb, y Rc es mayor que el metilo; se prefieren los grupos relativamente impedidos tales como t-butilo, fenilo, e isopropilo Entre los componentes sililo se incluyen los grupos arildialquilsililo, diarilalquilsililo, y triarilsililo. Los ejemplos típicos incluyen los grupos triisopropilsililo, trifenilsililo, t-butildimetilsililo (TBS) , y t-butildifenilsililo (TBDPS) . El componente sililo del glicósido de sililo es con la máxima

preferencia un grupo TBS o TBDPS.

El glicósido de sililo puede presentarse generalmente por la Fórmula (II)

en donde R20 es un grupo sililo trisustituido, preferentemente TBS o TBDPS, y W, X, Y, y Z independientemente representa H, hidroxi opcionalmente protegido, amino opcionalmente protegido, o grupos alquilo opcionalmente sustituidos. Típicamente, Z representa un grupo hidroximetilo opcionalmente protegido.

"Dihalometil alquil éter" se refiere a un compuesto que comprende un grupo alcoxi y dos átomos de halógeno en un solo átomo de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metil éter de diclorometilo (CHCl2OCH3) , etil éter... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para preparar un compuesto de aminoalquil glucosaminida 4-fosfato que tiene la Fórmula:

en donde X es Y es -O- o -NH-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de grupos acilo alifáticos de (C2-C24) saturados e insaturados; R8 es -PO3R11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente -H o grupos alifáticos de (C1-C4) ; R9 es -H; en donde los subíndices n, m, p, q, n', m', p' y q' son cada uno independientemente un 15 entero de 0 a 6, siempre que la suma de p' y m' sea un entero de 0 a 6, y el subíndice r sea independientemente un entero de 2 a 10; R3, R11, y R12 son independientemente grupos acilo de (C2-C24) alifáticos saturados o insaturados; y uno de R1, R2, R3, R11 y R12 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H y metilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4) , -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, - PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 y 20 OSO3R15, en donde R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4) ;

R10

es seleccionado de H, CH3, - PO3H2, w-fosfonooxialquilo de (C2-C24) , y w-carboxialquilo de (C1-C24) ; R13 es independientemente seleccionado de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4) , -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, y -CONR17R18, en donde R17 y R18 son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4) ; Z es -O- o -S-;

que comprende:

(a) 6-O-sililar selectivamente un derivado de 2-amino-2-deoxi--D-glucopiranosa que tiene la Fórmula:

en donde X es O ó S; y PG independientemente representa un grupo protector que forma un éster, un éter o un carbonato con el átomo de oxígeno de un grupo hidroxi o que forma una amida o un carbamato con el átomo de nitrógeno de un grupo amino, respectivamente; con un clorosilano trisustituido RaRbRcSi-Cl en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, y fenilo opcionalmente sustituido, en presencia de una amina terciaria, para dar un derivado 6-sililado;

(b) selectivamente acilar la posición 3-OH del derivado 6-O-sililado resultante con un ácido (R) -3alcanoiloxialcanoico o un ácido (R) -3-hidroxialcanoico protegido con hidroxi en presencia de un reactivo de carbodiimida y 4 dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina catalítica para dar un derivado 4-O-acilado;

(c) selectivamente desproteger los grupos protectores de nitrógeno, secuencialmente o simultáneamente, y N, Ndiacilar la diamina resultante con un ácido (R) -3-alcanoiloxialcanoico o un ácido (R) -3-hidroxialcanoico protegido con hidroxi en presencia de un reactivo de acoplamiento péptido;

(d) introducir un grupo fosfato protegido en la posición 4 con un reactivo de clorofosfato o fosforamidita para dar 5 un fosfotriéster; y

(e) simultáneamente o secuencialmente desproteger el fosfato, sililo, y los grupos protectores restantes.

2. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde PG representa grupos 2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonilo y el reactivo de clorosilano trisustituido es t-butildimetilclorosilano.

3. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde el reactivo de carbodiimida usado para 3-0-acilación es 1- (3dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida metyoduro y el catalizador es 4-pirrolidinopiridina.

4. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde el reactivo de acoplamiento peptídico usado para la N-acilación es 15 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida metyoduro.

5. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde el grupo protector de fosfato es bencilo, bencilo sustituido, t-butilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, o alilo.

6. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde PG representa grupos 2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonilo, el reactivo de clorosilano trisustituido es t-butilclorodimetilsilano, y el grupo protector de fosfato es bencilo.

7. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde PG representa grupos 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, el reactivo de clorosilano trisustituido es t-butilclorodimetilsilano, y el grupo protector de fosfato es bencilo.

8. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 donde el derivado de 2-amino-2-deoxi--D-glucopiranosa tiene la fórmula:

o

9. Un método de acuerdo a la reivindicación 8 en donde el derivado de glucopiranosa reacciona con tbutilclorodimetilsilano en presencia de una amina terciaria para dar un derivado 6-O-sililado que tiene la Fórmula:

10. Un método de acuerdo a la reivindicación 8 en donde el derivado de glucopiranosa reacciona con tbutilclorodimetilsilano en presencia de una amina terciaria para dar un derivado 6-O-sililado que tiene la Fórmula:

11. Un método de acuerdo a la reivindicación 8 en donde el derivado de glucopiranosa reacciona con tbutilclorodimetilsilano en presencia de piridina para dar un derivado 6-O-sililado que tiene la Fórmula:

12. Un método para preparar un compuesto de aminoalquil glucosaminida 4-fosfato que tiene la Fórmula:

en donde X es Y es -O- o -NH-; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de grupos acilo alifáticos de (C2-C24) saturados e insaturados; R8 es -PO3R11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente -H o grupos 25 alifáticos de (C1-C4) ; R9 es -H; en donde los subíndices n, m, p, q, n', m', p' y q' son cada uno independientemente un entero de 0 a 6, siempre que la suma de p' y m' sea un entero de 0 a 6, y el subíndice r sea independientemente un entero de 2 a 10; R3, R11, y R12 son independientemente grupos acilo de (C2-C24) alifáticos saturados o insaturados; y cuando X es la Fórmula (Ia) o (Ic) , entonces uno de R1, R2, R3; R11 y R12 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H y metilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4) , -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 y -OSO3R15, en donde R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4) ; R10 es seleccionado de H, CH3, -PO3H2, w-fosfonooxialquilo de (C2-C24) , y w-carboxialquilo de (C1-C24) ; R13 es independientemente seleccionado de H, OH, grupo oxialifáticos de (C1-C4) , - PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, y -CONR17R18, en donde R17 y R18son cada uno independientemente seleccionados de H y grupos alifáticos de (C1-C4) ; y Z es -O- o -S-; que comprende:

(1) glicosilar un alcohol o tiol que tiene la Fórmula:

o o en donde X es S u O, PG es acetilo o acetilo sustituido y PG' es ftaloilo o ftaloilo sustituido, con un donante de 15 glicosilo que tiene la Fórmula:

o en donde PG es acetilo o acetilo sustituido y PG' es ftaloilo o ftaloilo sustituido, y Q es Cl, Br, F, OAc, o 20 C (CCl3) =NH, en presencia de un catalizador de ácido de Lewis para dar un derivado 2-amino-2-deoxi--Dglucopiranosa que tiene la Fórmula:

o o respectivamente en donde X es S u O;

(2) desproteger selectivamente los grupos acetato con enlace O presentes en el derivado 2-amino-2-deoxi--Dglucopiranosa con hidróxido de amonio o metóxido de sodio en metanol;

(3) 6-O-alquilatar selectivamente el derivado desacetilado resultante de la etapa (2) con un haluro de alquilo en presencia de una amina terciaria para formar un metilo sustituido, etilo sustituido, bencilo o bencil éter sustituido;

(4) desproteger selectivamente los grupos PG o PG' con una base álcali o diamina;

(5) tri-acilar simultáneamente o secuencialmente los dos grupos amino y la posición 3-OH con un ácido (R) -3

alcanoiloxialcanoico o ácido (R) -3-hidroxialcanoico protegido con hidroxi en presencia de un reactivo de acoplamiento 10 peptídico;

(6) introducir un grupo fosfato en la posición 4-OH con un reactivo de clorofosfato o fosforamidita para dar un fosfotriéster; y

(7) desproteger simultáneamente o secuencialmente el grupo fosfato, el grupo 6-O-alquilo, y cualquier grupo protector restante.

13. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG' es un grupo ftaloilo o tetracloroftaloilo.

14. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG es un grupo acetilo.

15. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG' es un grupo ftaloilo, Q es OAc, y el catalizador de glicosilación de ácido de Lewis es cloruro estánnico.

16. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG' es un grupo ftaloilo, Q es C (CCl3) =NH, y el catalizador de ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro.

17. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG' es un grupo ftaloilo, Q es C (CCl3) =NH, y el catalizador de ácido de Lewis es trimetilsilil trifluorometanosulfonato.

18. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde PG es un grupo acetilo, Q es OAc, y el catalizador de 30 glicosilación de ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro, cloruro férrico, o trimetilsilil trifluorometanosulfonato.

19. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde el grupo protector 6-OH es un grupo trifenilmetilo o trifenilmetilo sustituido.

20. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde los grupos ftaloilo se eliminan con hidrato de hidrazina, una alquildiamina o una alquildiamina aglutinada con resina.

21. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde el reactivo de acoplamiento peptídico usado para la acilación de los grupos amino es 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida metyoduro.

22. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde el reactivo de acoplamiento peptídico usado para la acilación de la posición 3-OH es 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida metyoduro y que comprende además realizar dicha acilación de la posición 3-OH en presencia de un catalizador de 4-pirrolidinopiridina.

23. Un método de acuerdo a la reivindicación 22 en donde la acilación de los grupos amino y 3-OH se realiza secuencialmente.

24. Un método de acuerdo a la reivindicación 22 en donde la acilación de los grupos amino y 3-OH se realiza simultáneamente.

25. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde el grupo protector de fosfato es bencilo, bencilo sustituido, o tbutilo.

26. Un método de acuerdo a la reivindicación 12 donde el derivado de 2-amino-2-deoxi--D-glucopiranosa tiene la 55 fórmula:

o 27. Un método de acuerdo a la reivindicación 26 donde el derivado de 2-amino-2-deoxi--D-glucopiranosa se desacetila con metóxido de sodio en metanol, y el producto resultante reacciona con cloruro de trifenilmetilo opcionalmente sustituido en presencia de una amina terciaria para dar un derivado de 6-O-tritilo que tiene la Fórmula:

28. Un método de acuerdo a la reivindicación 26 donde el derivado de 2-amino-2-deoxi--D-glucopiranosa se desacetila con metóxido de sodio en metanol y el producto resultante reacciona con cloruro de trifenilmetilo en presencia de una amina terciaria para dar un derivado de 6-O-tritilo que tiene la Fórmula:

29. Un método de acuerdo a la reivindicación 27 donde el derivado de 6-O-tritilo es N-desprotegido con una alquildiamina aglutinada con resina para formar un diamino diol que tiene la Fórmula:

30. Un método de acuerdo a la reivindicación 29 donde el compuesto de la fórmula en la Reivindicación 28 es Ndesprotegido con hidróxido de bario acuoso para formar un diamino diol que tiene la Fórmula:

31. Un compuesto que tiene la fórmula: