Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio activo.

Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a un extrusor y formar un producto extruido uniforme,

en el que el extrusor comprende al menos dos árboles (2) de rotación, llevando cada uno de los árboles (2) una pluralidad de elementos de procesamiento dispuestos axialmente uno detrás del otro, definiendo 5 los elementos de procesamiento

(i) una sección de alimentación y transporte (A)

(ii) al menos una sección de mezclado (B), y

(iii) una sección de descarga (E),

en el que el/los elemento(s) de procesamiento que define(n) la sección de mezclado (B) comprende(n) un elemento (11, 12, 13) de mezclado que se deriva de un elemento tipo tornillo,

caracterizado

porque la forma básica del elemento (11, 12, 13) de mezclado es la de un elemento de tornillo, pero que se ha modificado de tal manera que ejerza un efecto de combinación o de mezclado además de un efecto de transporte, porque el elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene rebajes formados en la rosca del tornillo del elemento tipo tornillo, y

porque el elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene una pluralidad de partes (16; 25) de anillo concéntricas formadas por ranuras giradas en el elemento tipo tornillo.

Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio activo La presente invención se refiere a un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a un extrusor y formar un producto extruido uniforme.

Hace tiempo que se conoce un procedimiento continuo para producir formas farmacéuticas sólidas, incluyendo productos de solución sólida, e implica convertir una masa fundida de aglutinante polimérico que contiene principios activos en la forma farmacológica requerida mediante moldeo por inyección o extrusión y conformación posterior (véanse, por ejemplo, los documentos EP-A-240 904, EP-A-240 906 y EP-A-337 256) . Se obtienen resultados satisfactorios en este procedimiento cuando el principio activo tiene un punto de fusión bajo y/o una solubilidad alta en el aglutinante polimérico fundido. Los principios activos que tienen un punto de fusión bajo se licuan al entrar en contacto con la masa fundida de aglutinante polimérico y el principio activo licuado puede dispersarse con facilidad en la masa fundida de aglutinante polimérico. De manera alternativa, los principios activos que tienen una solubilidad alta en el aglutinante polimérico fundido se disuelven fácilmente en la masa fundida de aglutinante polimérico.

Los problemas se presentan cuando el principio activo tiene un punto de fusión alto y/o una solubilidad limitada en el aglutinante polimérico fundido. Para una dispersión adecuada del principio activo pueden requerirse temperaturas elevadas del cilindro del extrusor, un tiempo de mezclado relativamente largo y/o cizallamiento alto con el fin de llevar a cabo el mezclado suficiente del principio activo con la masa fundida de aglutinante polimérico. Esto puede dar como resultado un sobrecalentamiento local y el daño del producto, especialmente cuando se utiliza un principio activo sensible al cizallamiento y a la temperatura. Una desventaja adicional de la necesidad de temperaturas elevadas del cilindro del extrusor son los costes elevados de energía.

Además, el documento EP 0 580 860 B2 describe un procedimiento para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto en un polímero, en el que se emplea un extrusor de doble tornillo equipado con medios de paleta o bloques de amasado. Tales bloques de amasado consisten, por ejemplo, en levas de disco dispuestas desplazadas en forma de una escalera en espiral. La sustancia se comprime a través de un espacio ahusado estrecho entre las levas de disco y el alojamiento del extrusor. Durante el paso a través del extrusor, el material se somete de este modo a altos esfuerzos cortantes locales, que pueden conducir a una degradación excesiva del principio activo y/o del polímero. El cizallamiento también puede ocasionar un desgaste excesivo del equipo de extrusión.

En el documento US 2005/0024986 A1, se describe un elemento de amasado modificado para un extrusor de tornillo.

El documento DE 103 38 180 B3 describe un método de producción de un tornillo de extrusor que comprende levas de disco.

El documento WO 98/18610 A1 describe un método para incluir o encapsular de manera continua un componente en una matriz. El método descrito en este documento comprende la etapa de mezclar al menos un material de matriz plastificable con al menos un plastificante y al menos un componente para controlar la velocidad de liberación de un material encapsulante. El mezclado se lleva a cabo en condiciones de cizallamiento bajo para plastificar el material plastificable sin destruir sustancialmente el al menos un material plastificable y obtener una masa plastificada sustancialmente homogénea. El mezclado puede llevarse a cabo en un extrusor usando una configuración de tornillo de extrusión apropiada para lograr un mezclado de cizallamiento bajo. En el extrusor, puede emplearse una combinación de elementos de transporte de pequeño paso alterno con elementos de mezclado distributivos, que están escalonados formando un ángulo entre sí para proporcionar un flujo de escape orientado axialmente en el interior del cilindro de extrusor.

El documento WO 2006/024881 A2 describe la extrusión de una mezcla que contiene un agente farmacéuticamente activo utilizando un excipiente plastificante en una cantidad suficiente como para actuar como plastificante y también actuar como lubricante.

Finalmente, el documento US 6.499.984 B1 describe la producción continua de granulación farmacéutica y el documento WO 03/077827 A1 describe un procedimiento adicional para producir una dispersión sólida de fármaco.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo en un agente de formación de matriz, en particular, en un polímero que evita la necesidad de temperaturas elevadas o altos esfuerzos cortantes locales.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo en un agente de formación de matriz, en particular, en un polímero en el que se reduce al mínimo la degradación del principio activo y/o el agente de formación de matriz y/o de las sustancias secundarias.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a un extrusor y formar un producto extruido uniforme. El extrusor comprende al menos dos árboles de rotación, llevando cada uno de los árboles una pluralidad de elementos de procesamiento dispuestos de forma axial uno detrás del otro. Los elementos de procesamiento definen (i) una sección de alimentación y transporte, (ii) al menos una sección de mezclado y (iii) una sección de descarga. La sección de alimentación y transporte se coloca la más alejada aguas arriba, cerca de la tolva del extrusor, la al menos una sección de mezclado se coloca aguas abajo de la sección de alimentación y transporte y la sección de descarga se coloca la más alejada aguas abajo, cerca de la abertura de descarga del extrusor. El término “aguas abajo” tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al sentido en el que se transporta el material en el extrusor.

Los elementos de procesamiento pueden conformarse de forma separada. Éstos pueden encadenarse uno detrás del otro a lo largo del árbol del extrusor. Sin embargo, también es posible que los elementos de procesamiento se conformen de manera solidaria. En este caso, la estructura de superficie del elemento conforma los elementos de procesamiento.

De acuerdo con la invención, el/los elemento (s) de procesamiento que define (n) la sección de mezclado comprende (n) un elemento de mezclado que se deriva de un elemento tipo tornillo. Se prevé que un elemento de mezclado “que se deriva de un elemento tipo tornillo” se refiera a un elemento cuya forma básica es la de un elemento de tornillo, pero que se haya modificado de tal manera que ejerza un efecto de combinación o de mezclado además de un efecto de transporte. El elemento tipo tornillo subyacente es un elemento de tornillo de alimentación positiva (o “para la mano derecha”) . Se cree que el modo de mezclado ejercido mediante los elementos de mezclado inventivos es predominantemente distributivo más que un mezclado dispersivo.

Hasta ahora, los medios de paleta o bloques de amasado se han empleado de forma convencional al amasar y plastificar mezclas farmacéuticas. Estos bloques de amasado consisten en discos de leva que están desplazados mutuamente en un ángulo en una dirección periférica. Los discos de leva tienen caras de empalme que son perpendiculares al sentido de transporte general en el extrusor. Mientras estos bloques de amasado proporcionan un amasado y homogenización eficaz, se produce cizallamiento alto local en los bordes de los discos de leva. Se considera que este cizallamiento local es perjudicial para el principio activo u otros componentes.

Los elementos de mezclado preferidos no tienen un área de superficie plana con una normal paralela y opuesta al sentido de transporte general. En particular, puede ser que los elementos de mezclado no tengan ninguna cara que sea perpendicular al sentido de transporte general.

Los elementos de mezclado utilizados de acuerdo con la invención no tienen caras de empalme que sean perpendiculares al sentido de transporte general.

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1. Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a un extrusor y formar un producto extruido uniforme, en el que el extrusor comprende al menos dos árboles (2) de rotación, llevando cada uno de los árboles (2) una pluralidad de elementos de procesamiento dispuestos axialmente uno detrás del otro, definiendo los elementos de procesamiento

(i) una sección de alimentación y transporte (A)

(ii) al menos una sección de mezclado (B) , y

(iii) una sección de descarga (E) , en el que el/los elemento (s) de procesamiento que define (n) la sección de mezclado (B) comprende (n) un elemento (11, 12, 13) de mezclado que se deriva de un elemento tipo tornillo, caracterizado porque la forma básica del elemento (11, 12, 13) de mezclado es la de un elemento de tornillo, pero que se ha modificado de tal manera que ejerza un efecto de combinación o de mezclado además de un efecto de transporte, porque el elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene rebajes formados en la rosca del tornillo del elemento tipo tornillo, y porque el elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene una pluralidad de partes (16; 25) de anillo concéntricas formadas por ranuras giradas en el elemento tipo tornillo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el elemento de mezclado no tiene un área de superficie plana con una normal que es paralela y opuesta al sentido de transporte general.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el elemento (11, 12, 13) de mezclado no tiene una cara que es perpendicular al sentido de transporte general.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el elemento (11, 12, 13) de mezclado no tiene caras empalmadas que sean perpendiculares al sentido de transporte general.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los elementos de procesamiento comprenden adicionalmente al menos un elemento (14) de contrapresión.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el elemento (14) de contrapresión se coloca aguas abajo de la sección de mezclado (D) .

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los árboles (2) rotan en el mismo sentido.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los árboles (2) rotan en sentido contrario.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los elementos de procesamiento definen

(i) una sección de alimentación y transporte (A) ,

(ii) una primera sección de mezclado (B) ,

(iii) una sección de transporte intermedia (C) ,

(iv) una segunda sección de mezclado (D) , y

(v) una sección de descarga (E) .

10. Procedimiento según la reivindicación 9, comprendiendo adicionalmente los elementos de procesamiento un elemento (14) de contrapresión colocado aguas abajo y adyacente a la segunda sección de mezclado (D) .

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que al menos parte del agente de formación de matriz se alimenta a una tolva del extrusor y al menos un componente seleccionado de

(i) el resto del agente de formación de matriz, (ii) un principio activo, 5 (iii) un aditivo, y

(iv) combinaciones de los mismos, se introduce en el extrusor a través de una abertura (8) en el cilindro (1) de extrusor en una posición aguas arriba de,

o en, una sección de mezclado (B) .

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el al menos un componente se introduce en el extrusor en 10 una posición en, o cerca de, la unión de la sección de transporte y alimentación y una sección de mezclado (B) .

13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, en el que el al menos un componente es líquido o licuado.