Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.

Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula**

en donde el compuesto está en una forma cristalina caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo en valores 2θ utilizando radiación Cu Kα1 que tiene reflexiones a 8,99, 10,63, 15,24, 16,55 y 17,20

(± 0,1 °2θ).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12150266.

Solicitante: H. LUNDBECK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: OTTILIAVEJ 9 2500 VALBY-COPENHAGEN DINAMARCA.

Inventor/es: LOPEZ DE DIEGO, HEIDI, DE FAVERI,CARLA, HUBER,Florian Anton Martin.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/485 (Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/30 (del abuso o de la dependencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D489/08 (Atomo de oxígeno)

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Ilustración 1 de Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.
Ilustración 2 de Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.
Ilustración 3 de Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.
Ilustración 4 de Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.
Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.

Fragmento de la descripción:

Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato

La presente invención se refiere a una nueva forma no higroscópica de hidrocloruro de nalmefeno, concretamente hidrocloruro de nalmefeno dihidrato, en particular para formas farmacéuticas orales, y a métodos para su producción.

Antecedentes

El nalmefeno es un conocido antagonista de los receptores opiáceos que puede inhibir los efectos farmacológicos tanto de los agonistas opiáceos administrados como de los agonistas endógenos producidos a partir del sistema opiáceo. La utilidad clínica de nalmefeno como un antagonista resulta de su capacidad para invertir rápidamente (y selectivamente) los efectos de estos agonistas opiáceos, incluyendo las depresiones observadas a menudo en el sistema nervioso central y en el sistema respiratorio.

El nalmefeno ha sido desarrollado en primer lugar para uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol, donde ha demostrado un buen efecto en dosis de 10 a 40 mg tomadas cuando el paciente cree que va a beber de forma Inminente (aproximadamente 1-2 horas antes de beber) (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). Adicionalmente, se ha estudiado también el nalmefeno para el tratamiento de otras adicciones tales como la ludopatía y la adicción a las compras. En estos programas de desarrollo y análisis, se ha utilizado nalmefeno, por ejemplo como una solución parental (Revex).

El nalmefeno es un derivado opiáceo similar en estructura al antagonista opiáceo naltrexona. Las ventajas del nalmefeno con respecto a la naltrexona incluyen una semivida más larga, mayor biodisponibilidad oral y ninguna toxicidad hepática observada dependiente de la dosis.

El nalmefeno difiere de la naltrexona por la sustitución del grupo cetona en la posición 6 de la naltrexona con un grupo metileno (CH2), lo que aumenta considerablemente la afinidad de unión al receptor opiáceo mu (p). El nalmefeno tiene también una alta afinidad por los otros receptores opiáceos (receptores kappa (k) y delta (6)), y se conoce como un "antagonista universal" por su capacidad para bloquear los tres.

El nalmefeno se puede producir según el método descrito por Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262 (1975), Malllnckrodt (documento US 4.751.307), y Meltzner etal., (Patente de Estados Unidos N° 4.535.157).

Utilizando los métodos mencionados antes, se obtiene la base libre de nalmefeno, que posteriormente se puede convertir en la sal hidrocloruro, mediante el uso de métodos convencionales.

Según Brlttain, (Analytical Profiles ofDrug Substances and Excipients (1996), Vol 24, pp. 351-395) el hidrocloruro de nalmefeno se puede recristalizar en agua, dando un fármaco puro que invariablemente consiste en una fase cristalina de monohidrato. En la misma revisión la fase monohidrato de hidrocloruro de nalmefeno se describe como esencialmente no higroscópica ya que puede absorber solamente hasta un 1 % de humedad accidental.

En la presente Invención se ha encontrado que, en contra de las publicaciones científicas, el hidrocloruro de nalmefeno como monohidrato es higroscópico.

Existe por tanto la necesidad de proporcionar una nueva forma de hidrato estable y no higroscópico de nalmefeno y métodos para su fabricación.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a hidrocloruro de nalmefeno dihidrato representado por la fórmula

en donde el compuesto está en una forma cristalina caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo en valores 20 utilizando radiación Cu Kai que tiene reflexiones a 8,99, 10,63, 15,24, 16,55 y 17,20 (± 0,1 °20). Dicho hidrocloruro de nalmefeno dihidrato es no higroscópico.

La invención se refiere además a dos métodos para producir hidrocloruro de nalmefeno dihidrato:

Método (I): transformación de hidrocloruro de nalmefeno en hidrocloruro de nalmefeno dihidrato mediante re-suspensión en solución acuosa, por ejemplo en agua, tal como agua pura, y

Método (II): recristalización de hidrocloruro de nalmefeno en solución acuosa, por ejemplo en agua, tal como agua pura.

El método de re-suspensión (Método I) comprende las etapas de:

(1) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-4,5-a-epoxi-6-

metilenomorfinan-3,14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua, tal como agua pura,

(2) opcionalmente, calentamiento de la mezcla,

(3) opcionalmente, destilación de la mezcla,

(4) agitación de la mezcla hasta que la transformación sea completa, por ejemplo menos de 1 hora, por ejemplo aproximadamente 1 hora, por ejemplo durante al menos 1 hora, y

(5) aislamiento del sólido formado.

El método de re-cristalización (Método II) comprende las etapas de:

(a) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17-(cicloprop¡lmet¡l)-4,5-a-epox¡-6-

metllenomorf¡nan-3,14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua, tal como agua pura,

(b) calentamiento de la mezcla para obtener una solución sustancialmente homogénea,

(c) opclonalmente, destilación de la mezcla obtenida en (b),

(d) enfriamiento de la solución obtenida en la etapa (b) o (c), seguidamente siembra con hidrocloruro de nalmefeno, y

(e) aislamiento del sólido formado.

Otro aspecto de la presente invención (Método III) es un método para recuperar cualquier nalmefeno no usado procedente de los métodos I y II, que comprende las etapas de:

(i) opcionalmente, destilación de las aguas madres obtenidas a partir del método (I) o (II)

(ii) basificación de las aguas madres obtenidas en la etapa (i), o a partir de los métodos (I) o (II),

(iii) extracción de la mezcla con un disolvente orgánico adecuado,

(iv) adición de cloruro de hidrógeno, y

(v) aislamiento del sólido formado.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de nalmefeno dihidrato, al uso de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato en medicina, y en particular al uso de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 presenta el termograma TGA del hidrocloruro de nalmefeno dihidrato. El eje de las y presenta el porcentaje en masa, y el eje de las x presenta las temperaturas (°C).

La Figura 2 presenta los experimentos DVS realizados a 40 °C de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato (trazado en seco). El primer eje de las y (izquierda) presenta el cambio de masa con respecto al anhidro (%), y el otro eje de las y (derecha) representa la humedad relativa seleccionada (RH) (%), mientras que el eje de las x presenta el tiempo en minutos. La línea fina presenta los cambios en la RH seleccionada, y la línea gruesa los cambios con respecto a la masa.

La Figura 3 presenta el difractograma de rayos X en polvo del hldrocloruro de nalmefeno dihidrato. El eje de las y presenta la intensidad (cuentas), y el eje de las x presenta el ángulo 2 Theta (°).

La Figura 4 presenta el termograma TGA del hidrocloruro de nalmefeno monohldrato. El eje de las y presenta el porcentaje en masa, y el eje de las x presenta las temperaturas (°C).

La Figura 5 presenta los experimentos DVS realizados a 40 °C de hidrocloruro de nalmefeno monohldrato (trazado en seco). El primer eje de las y (izquierda) presenta el cambio de masa con respecto al anhidro (%), y el otro eje de las y (derecha) representa la humedad relativa seleccionada (RH) (%), mientras que el eje de las x presenta el tiempo en minutos. La línea fina presenta los cambios en la RH seleccionada, y la línea gruesa los cambios con respecto a la masa.

La Figura 6 presenta el difractograma de rayos X en polvo del hidrocloruro de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula

en donde el compuesto está en una forma cristalina caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo en valores 29 utilizando radiación Cu Kai que tiene reflexiones a 8,99, 10,63, 15,24, 16,55 y 17,20 (± 0,1 °20).

2. Un método para obtener un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

(1) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-4,5-a-epoxi-6-

metilenomorfinan-3,14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua,

(2) opcionalmente, calentamiento de la mezcla,

(3) opcionalmente, destilación de la mezcla,

(4) agitación de la mezcla hasta que la transformación sea completa, y

(5) aislamiento del sólido formado.

3. Un método para obtener un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

(a) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17-(ciclopropilmet¡l)-4,5-a-epox¡-6-

metllenomorflnan-3,14-d¡ol) y solución acuosa, por ejemplo agua, tal como agua pura,

(b) calentamiento de la mezcla para obtener una solución sustancialmente homogénea,

(c) opcionalmente, destilación de la mezcla obtenida en (b),

(d) enfriamiento de la solución obtenida en la etapa (b) o (c), seguidamente siembra con hidrocloruro de nalmefeno, y

(e) aislamiento del sólido formado.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el hidrocloruro de nalmefeno dihidrato constituye al menos el 5 % (p/p), por ejemplo al menos el 10 % (p/p), al menos el 30 %, al menos el 50 % (p/p) al menos el 70 % (p/p), al menos el 90 % (p/p), al menos el 95 % (p/p), al menos el 99 % (p/p), o el 100 % de la forma farmacéutica.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido, para administración oral.

8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 20 mg.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en medicina.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de la dependencia del alcohol.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las 5 reivindicaciones 4-8, para uso en un método de tratamiento de la dependencia del alcohol.