Forma de dosificación multicomponente embalada que comprende un compartimento de principios activos sellado,

que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable que contiene un compuesto del grupo de prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por prostaglandina E1, prostaglandina E2, prostaglandina E3 y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, en la que el potenciador de permeación cutánea es un elemento del grupo constituido por alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos

Formas de dosificación de compuestos de prostaglandina E estabilizados tópicos.

Campo técnico

La presente solicitud se refiere a unas formas de dosificación de compuestos de prostaglandina E no acuosos estables a temperatura ambiente, adecuadas para el tratamiento de la disfunción sexual tanto en pacientes masculinos como en pacientes femeninos.

Antecedentes de la invención

Las prostaglandinas pueden producir vasodilatación o vasoconstricción y estimulación o depresión del músculo liso. Se ha informado de la utilidad de las prostaglandinas del grupo E, tales como la prostaglandina E₁ (PGE₁), en el tratamiento de la disfunción sexual eréctil, cuando se inyectan por vía intracavernosa como una solución acuosa en suero fisiológico, Mahmond et al., J. Urology 147:623-626 (1992), o cuando se aplican por vía tópica. No obstante, las prostaglandinas, tales como la PGE₁, son relativamente insolubles en agua y también son relativamente inestables. Por consiguiente, las soluciones de prostaglandinas para inyección se preparan poco antes del uso y, por consiguiente, constituyen un recurso relativamente incómodo.

Se han dado a conocer algunos intentos de estabilización de la PGE₁ en sistemas acuosos mediante el uso de complejos de a-ciclodextrina o ß-ciclodextrina en los documentos de Wiese et al., J.Pharm. Sciences 80:153-156 (1991) y Szejtli, J., "Industrial Applications of Cyclodextrins", Inclusion Compounds III, Academic Press, Londres, Inglaterra (1984), pp. 355-368. No obstante, incluso las preparaciones acuosas de PGE₁ estabilizadas de esta manera presentan una vida de duración relativamente corta que limita su utilización práctica.

La patente US nº 5.942.545, describe una composición para la administración transdérmica tópica basada en la prostaglandina E₁, que comprende 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o acetal como potenciador de la permeación cutánea. La composición puede suministrarse con el compuesto potenciador separado del componente de la PGE-1. En la patente US nº 6.046.244, se describe una composición tópica que comprende PGE-1 y un potenciador de penetración que puede ser un éster de alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de (amino N,N-disustituido)-alcanol o una mezcla de ambos.

Se ha comprobado que la estabilidad de las prostaglandinas del grupo E puede aumentarse de manera sustancial sin detrimento de la biodisponibilidad, mediante la utilización de composiciones no acuosas farmacológicamente aceptables especiales que pueden almacenarse en un compartimento separadas del vehículo de administración tópica, y combinarse con el vehículo de administración justo antes del uso.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación multicomponente embalada, que comprende un compartimento de principios activos sellado que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable de un compuesto del grupo de las prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por la prostaglandina E₁, prostaglandina E₂, prostaglandina E₃ y sales farmacológicamente aceptables de estas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de la permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y que presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, siendo el potenciador de permeación cutánea un elemento del grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), un alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de estos y una mezcla de estos.

En una forma de realización, el compuesto de prostaglandina del grupo E se dispersa de forma sustancialmente uniforme en una hoja de soporte.

En una forma de realización, el compuesto de prostaglandina del grupo E se dispersa de forma sustancialmente uniforme en una hoja de soporte soluble en agua o una hoja de soporte que es soluble en un disolvente no acuoso fisiológicamente compatible.

En una forma de realización, el vehículo de administración tópica viscoso es una crema, un gel o una pomada.

Los potenciadores de permeación cutánea que se pueden seleccionar son: propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino), clorhidrato de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) y clorhidrato de propionato cristalino de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

En una forma de realización, dicho compartimento de excipientes contiene también un potenciador de permeación cutánea.

Los compuestos de prostaglandinas del grupo E se estabilizan como composiciones no acuosas que comprenden el compuesto junto con un agente incrementador de volumen que puede ser un líquido no acuoso o un sólido en forma de hoja, película o polvo. Opcionalmente, estas composiciones pueden comprender un potenciador de penetración cutánea.

Una forma de dosificación embalada de compartimentos emparejados comprende un compartimento de principios activos sellado y un compartimento de excipientes sellado. El compuesto de prostaglandina del grupo E se encuentra dentro del compartimiento de principios activos junto con un agente incrementador de volumen y el potenciador de penetración cutánea. El compartimento de excipientes contiene un vehículo de administración viscoso fisiológicamente compatible, que se combina con el contenido del compartimento de principios activos antes del uso, preferentemente justo antes del uso. Además del potenciador de penetración cutánea contenido en el compartimento de principios activos, puede añadirse un potenciador de penetración cutánea al compartimento de excipientes.

Las presentes formas de dosificación que contienen un compuesto estabilizado de las prostaglandinas del grupo E son útiles para mejorar la disfunción sexual en pacientes humanos, por ejemplo, la impotencia masculina, la eyaculación precoz, el trastorno de excitación sexual femenina, etc.

Descripción de las formas de realización preferidas

La prostaglandina E es un compuesto conocido que puede representarse mediante la fórmula

Los compuestos derivados de la estructura anterior y que presentan sustituyentes 9-oxo y 11a-hidroxi, así como insaturación en las cadenas laterales, se denominan compuestos de las prostaglandinas del grupo E, en adelante designados de manera global como "compuestos PGE". Los compuestos de este grupo comprenden la prostaglandina E₁ (PGE₁) representada mediante la fórmula

la prostaglandina E₂ (o PGE₂) representada mediante la fórmula

la prostaglandina E₃ (o PGE₃) representada mediante la fórmula

así como las sales farmacéuticamente aceptables de estas.

Los compuestos PGE presentan una actividad terapéutica útil como vasodilatadores y se han utilizado para tratar los trastornos sexuales masculinos y femeninos, para controlar el metabolismo de los lípidos, para tratar úlceras, para tratar lesiones cutáneas inflamatorias y otras aplicaciones terapéuticas similares.

Los compuestos PGE son relativamente inestables, no obstante, y tienden a descomponerse, especialmente en soluciones acuosas o en un entorno acuoso.

Los compuestos PGE pueden añadirse como sólidos distribuidos de manera sustancialmente uniforme en un material en forma de hoja (una hoja o una película) de un material polimérico fisiológicamente compatible, por ejemplo, un éter celulósico tal como la hidroxipropil celulosa, la hidroxipropil metil celulosa y similares, un polisacárido tal como el almidón, la polivinilpirrolidona y similares. Los materiales en forma de hoja que presentan un grosor no superior a aproximadamente 10 mil se denominan comúnmente "películas" y los que presentan un grosor superior a aproximadamente 10 mil se denominan comúnmente "hojas". El término "forma de hoja"...

1. Forma de dosificación multicomponente embalada que comprende un compartimento de principios activos sellado, que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable que contiene un compuesto del grupo de prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por prostaglandina E₁, prostaglandina E₂, prostaglandina E₃ y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, en la que el potenciador de permeación cutánea es un elemento del grupo constituido por alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el compuesto del grupo de prostaglandinas E se dispersa de manera sustancialmente uniforme en una hoja de soporte.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el compuesto del grupo de prostaglandinas E se dispersa de manera sustancialmente uniforme en una hoja de soporte soluble en agua o en una hoja de soporte que es soluble en un disolvente no acuoso compatible fisiológicamente.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el vehículo de administración tópica viscoso es una crema, un gel o una pomada.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

6. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el clorhidrato de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

7. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el clorhidrato de propionato cristalino de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

8. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicho compartimento de excipientes contiene asimismo un potenciador de permeación cutánea.