Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula**

o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1 y R2 se seleccionan de

(i), (ii), (iii), (iv) y (v) como sigue:

(i) R1 y R2 juntos forman ≥O, ≥S, ≥NR9 o ≥CR10R11;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman dioxacicloalquilo;

(iii) R1 es hidrógeno o halógeno; y R2 es halógeno;

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, - RxS(O)qRv, -RxNRyRz y -C(O)ORw; y R2 es halógeno o -OR8; y

(v) R1 es halógeno, -OR12, -NR13R14, o -S(O)qR15; y R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, -RxS(O)qRv y -RxNRyRz;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi o alcoxi; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, -RxOR18, -RxNR19R20 y -RxS(O)qRv;

cada R7 es independientemente halógeno, alquilo, halogenoalquilo o -RxORw;

R8 es alquilo, alquenilo o alquinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi o amino;

R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo o -C(O)OR8;

R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)Rv, -C(O)ORw y -C(O)NRyRz, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R13 y R14 se seleccionan como sigue:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo; y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C(O)Rv, -C(O)ORw, -C(O)NRyRz y -S(O)qRv, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio; o

(ii) R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio, y en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con oxo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/025500.

Solicitante: AMBIT BIOSCIENCES CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 11080 Roselle Street San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LIU, GANG, HOLLADAY, MARK, W., CHAO,QI, ABRAHAM,SUNNY, HADD,MICHAEL J, SETTI,EDUARDO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos En la presente memoria se proporcionan compuestos que son moduladores de las quinasas JAK, composiciones que comprenden los compuestos, y los compuestos para usar en métodos. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno relacionado con JAK, incluyendo las quinasas JAK2, JAK3 o TYK2, o uno o más síntomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. Además se proporcionan los compuestos para usar en métodos de tratamiento del cáncer, incluyendo tumores de transmisión hemática y sólidos.

La familia de quinasas JAK es una familia de proteína quinasas citoplasmáticas que comprende los miembros JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Los receptores de factores de crecimiento o citoquinas que reclutan quinasas JAK incluyen los receptores de interferón, receptores de interleuquina (receptores para las citoquinas IL-2 a IL-7, IL-9 a IL-13, IL-15, IL-23) , diferentes receptores hormonales (receptor de eritropoyetina (Epo) , el receptor de trombopoyetina (Tpo) , el receptor de leptina, el receptor de insulina, el receptor de prolactina (PRL) , el receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y el receptor de la hormona del crecimiento, proteína tirosina quinasas receptores (tales como EGFR y PDGFR) , y receptores para otros factores de crecimiento tales como factor inhibidor de leucemia (LIF) , Oncostatina M (OSM) , IFNα/β/γ, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) , factor neurotrófico ciliar (CNTF) , cardiotropina-1 (CT-1) (Véase, Rane, S.G. and Reddy E.P., Oncogene 2000 19, 5662-5679) .

Los receptores fosforilados sirven como sitios de acoplamiento para otras moléculas de señalización que contienen dominio SH-2 que interaccionan con JAK tales como la familia STAT de factores de transcripción, familia Src de quinasas, MAP quinasas, PI3 quinasa y proteínas tirosina fosfatasas (Rane S.G. and Reddy E.P., Oncogene 2000 19, 5662-5679) . La familia de factores de transcripción citoplasmáticos latentes, STAT, son los sustratos situados más abajo mejor caracterizados para las JAK. Las proteínas STAT se unen a receptores de citoquinas fosforiladas a través de sus dominios SH2 para convertirse en fosforilados por las JAK, lo que conduce a su dimerización y liberación y final translocación al núcleo donde activan la transcripción génica. Los diferentes miembros de STAT que se han identificado hasta ahora son STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (incluyendo STAT5a y STAT5b) y STAT6.

Puesto que las quinasas JAK pueden tener una función de señalización importante a través de dichos receptores, los trastornos del metabolismo graso, trastornos de crecimiento y trastornos del sistema inmunitario son todos potenciales objetivos terapéuticos.

Las quinasas JAK y mutaciones de JAK2 están implicadas en los trastornos mieloproliferativos, cánceres, incluyendo tumores de transmisión hemática y sólidos. Los ejemplos de trastornos incluyen leucemia mieloide crónica (CML) , policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , mielofibrosis primaria (PMF) , leucemia eosinófila crónica (CEL) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML) y mastocitosis sistémica (SM) . Los trastornos mieloproliferativos se cree que surgen de mutaciones de ganancia de función de la propia JAK o de la activación por la oncoproteína BCR-ABL, que activa específicamente la ruta JAK2. Varias publicaciones de la bibliografía describen la función de las mutaciones de JAK2 en diferentes trastornos. Véase, Samanta et al. Cancer Res 2006, 66 (13) , 6468-6472, Sawyers et al. Cell, 1992, 70, 901-910, Tefferi N. Eng. J. Med. (2007) 356 (5) : 444-445) , Baxter et al. Lancet (2005) 365:10541056, Levine et al. Blood (2006, Jones et al. Blood (2005) 106:2162-2168) 107: 4139-4141, Campbell et al. Blood (2006) 107 (5) : 2098-2100, Scott et al. N Eng J Med 2007 356 (5) : 459-468, Mercher et al. Blood (2006) 108 (8) : 27702778, Lacronique et al. Science (1997) 278:1309-1312, Lacronique et al. Blood (2000) 95:2535-2540, Griesinger F. et al. Genes Chromosomes Cancer (2005) 44:329-333, Bousquet et al. Oncogene (2005) 24:7248-7252, Schwaller et al. Mol. Cell. 2000 6, 693-704, Zhao et al. EMBO 2002 21 (9) , 2159-2167.

En la bibliografía se indica que JAK también puede servir como objetivo para el cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata resistente a andrógenos. Véase, Barton et al. Mol. Canc. Ther. 2004 3 (1) , 11-20, Blume-Jensen et al. Nature (2001) 411 (6835) : 355-356 y Bromberg J Clin Invest. (2002) 109 (9) :1139-1142, Rane Oncogene (2000) 19 (49) :5662-5679. Se considera que JAK como mediador principal de la ruta de señalización de citoquinas es un objetivo terapéutico para la inflamación y los rechazos de trasplante. Véase, Borie et al., Transplantation (2005) 79 (7) :791-801 y Milici et al., Arthritis Research (2008) 10 (R14) :1-9.

Dada la multitud de enfermedades atribuidas a la desregulación de la señalización de JAK, actualmente se están desarrollando muchas moléculas pequeñas inhibidores de JAK. Los ejemplos de compuestos en desarrollo preclínico incluyen TG101209 (TargeGen) , los ejemplos de compuestos que se están investigando en estudios clínicos incluyen INCB018424 (Incyte) , XL019 (Exelixis) y TG101348 (TargeGen) . Véase, Pardanani et al. Leukemia 2007, 21:1658-1668; y Pardanai, A. Leukemia 2008 22:23-20.

Sin embargo, existe siempre la necesidad de proporcionar nuevas clases de compuestos que sean útiles como inhibidores de enzimas en la ruta de señalización de JAK.

En la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I)

o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 se seleccionan de (i) , (ii) , (iii) , (iv) y (v) como sigue:

(i) R1 y R2 juntos forman =O, =S, =NR9 o =CR10R11;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman dioxacicloalquilo;

(iii) R1 es hidrógeno o halógeno; y R2 es halógeno;

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, de 1 a 4, en una realización, de 1 a 3, en una realización, 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, -RxS (O) qRv, -RxNRyRz y C (O) ORw; y R2 es halógeno o -OR8; y

(v) R1 es halógeno, -OR12, -NR13R14, o -S (O) qR15; y R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, de 1 a 4, en una realización, de 1 a 3, en una realización, 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, -RxS (O) qRv y -RxNRyRz;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi o alcoxi;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, -RxOR18, -RxNR19R20, y -RxS (O) qRv;

cada R7 es independientemente halógeno, alquilo, halogenoalquilo o -RxORw;

R8 es alquilo, alquenilo o alquinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi o amino;

R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo o -C (O) OR8;

R12

se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) Rv, -C (O) ORw y -C (O) NRyRz,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 se seleccionan de (i) , (ii) , (iii) , (iv) y (v) como sigue:

(i) R1 y R2 juntos forman =O, =S, =NR9 o =CR10R11;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman dioxacicloalquilo;

(iii) R1 es hidrógeno o halógeno; y R2 es halógeno;

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, RxS (O) qRv, -RxNRyRz y -C (O) ORw; y R2 es halógeno o -OR8; y

(v) R1 es halógeno, -OR12, -NR13R14, o -S (O) qR15; y R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, -RxORw, -RxS (O) qRv y -RxNRyRz;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi o alcoxi;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, -RxOR18, -RxNR19R20 y -RxS (O) qRv;

cada R7 es independientemente halógeno, alquilo, halogenoalquilo o -RxORw; R8 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi o amino; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo o -C (O) OR8;

R12

se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) Rv, -C (O) ORw y -C (O) NRyRz, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R13 y R14 se seleccionan como sigue:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo; y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C (O) Rv, -C (O) ORw, -C (O) NRyRz y -S (O) qRv, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio; o

(ii) R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio, y en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con oxo;

R15

es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) NRyRz o -NRyRz, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo,

hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R18

es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo C2-6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; en donde R18 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Q1, cada Q1 independientemente seleccionado de alquilo, hidroxilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, carboxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,

heteroarilo, halogenoarilo y amino;

R19 y R20 se seleccionan como sigue:

(i) R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o (ii) R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, 15 halogenoalquilo, hidroxilo y alcoxi; cada Rx es independientemente alquileno o un enlace directo; Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; Rw es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halogenoalquilo;

Ry y Rz se seleccionan como sigue: 20 (i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o halogenoalquilo;

(ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo y alcoxi;

n es 0-4;

p es 0-5;y cada q es independientemente 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II)

o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde 30 R1 y R2 se seleccionan de (i) , (ii) , (iii) , (iv) y (v) como sigue:

(i) R1 y R2 juntos forman =O, =S, =NR9 o =CR10R11;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman dioxacicloalquilo;

(iii) R1 es hidrógeno o halógeno, y R2 es halógeno;

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, -RxORw, RxS (O) qRv y –RxNRyRz y R2 es halógeno y -OR8; y

(v) R1 es halógeno, -OR12, -NR13R14, -S (O) qR15 o -R17C (O) OR12, y R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,

cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, -RxORw, -RxS (O) qRv y -RxNRyRz; R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona cada uno independientemente de halógeno, alquilo, halogenoalquilo y -RxOR18; cada R7 es independientemente halógeno, alquilo, halogenoalquilo o -RxORw; R8 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi o amino; R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo o -C (O) OR8; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, heterociclilalquilo o -C (O) NRyRz;

R13 y R14 se seleccionan como sigue:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo, y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, heterociclilalquilo, -C (O) Rv, -C (O) ORw, -C (O) NRyRz y -S (O) qRv; o

(ii) R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R15

se selecciona de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, heterociclilalquilo, -C (O) NRyRz o -NRyRz;

R18

es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; en donde R18 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Q1, cada Q1 se selecciona independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halogenoarilo y amino;

Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

cada Rx es independientemente alquileno o un enlace directo;

Rw es independientemente hidrógeno o alquilo;

Ry y Rz se seleccionan como sigue:

(i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o halogenoalquilo;

(ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo y alcoxi; y

cada q es independientemente 0, 1 ó 2. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 y R2 juntos forman =O; o en donde R1 es hidrógeno o fluoro, y R2 es fluoro; o en donde R1 es hidroxilo, metoxi, amino o metoxicarbonilamino, y R2 es hidrógeno, metilo, fenilo o fluorofenilo. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o alcoxi. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en donde cada R6 se selecciona

independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxilo y alcoxi.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R7 es halógeno.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, en donde n es 0 ó 1.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde p es 1 ó 2.

9. El compuesto que tiene la fórmula (III) o (IIIa)

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde

(i) R1 y R2 son ambos alcoxi o R1 y R2, juntos forman =O; y

(ii) R1 es -OR12 o -NR13R14; y R2 es hidrógeno, alquilo, arilo o halogenoarilo;

R12

se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) Rv, -C (O) ORw y -C (O) NRyRz, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R13 y R14 se seleccionan como sigue:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo, y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C (O) Rv, -C (O) ORw, -C (O) NRyRz y -S (O) qRv, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio; o

(ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio, y en donde el heterociclilo también está opcionalmente sustituido con oxo;

R3 es hidrógeno o alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, y -RxOR18; en donde R18 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; en donde R18 está opcionalmente sustituido con el grupo Q1, donde Q1 se selecciona de hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, heterociclilo y amino;

cada R7 es independientemente halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo o alcoxi;

Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

Rw es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halogenoalquilo;

Ry y Rz se seleccionan como sigue:

(i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o halogenoalquilo; o

(ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo y alcoxi;

y q es 0, 1 ó 2.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IV) o (IVa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o que tiene la fórmula (VI)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o que tiene la fórmula (VII)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o que tiene la fórmula (VIII)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o que tiene la fórmula (IX)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o 15 que tiene la fórmula (X)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o se selecciona de: (4-cloroquinazolin-2-il) (3-fluorofenil) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (3-fluorofenil) metanona; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (2-metoxifenil) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; 2- (fluoro (4-fluorofenil) metil) -N- (1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -N- (1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; N- (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il) -2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) quinazolin-4-amina; 3- (2- (4-fluorobenzoil) quinazolin-4-ilamino) -1H-pirazol-5-carbonitrilo; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; 2- ( (4-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (amino (4-fluorofenil) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 3- (2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) quinazolin-4-ilamino) -1H-pirazol-5-carbonitrilo; (5-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -7- (trifluorometil) quinazolin-2-il) metanona; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -7- (trifluorometil) quinazolin-2-il) ; (7-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-fluoro-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-fluoro-N- (1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -7-yodoquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -7-yodoquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4-fluorofenil) (7-metil-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4-fluorofenil) (7-metil-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-metil-N- (1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -7-metoxiquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -7-metoxiquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4-fluorofenil) (7-metoxi-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4-fluorofenil) (7-metoxi-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-metoxi-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7-metoxi-N- (1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -8-fluoro-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -8-metoxiquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; 2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-ol; (4-fluorofenil) (7-hidroxi-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-2-il) metanol; 2- (2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-iloxi) etanol; 3- (2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-iloxi) propan-1-ol; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -7- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-2-il) metanol; (4-fluorofenil) (7- (2-metoxietoxi) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; 2- (2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-iloxi) acetato de terc-butilo; ácido 2- (2- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-iloxi) acético; éster metílico del ácido { (4-fluoro-fenil) -[4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -quinazolin-2-il]-metil}-carbámico; y bis- (4-fluoro-fenil) -[4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -quinazolin-2-il]-metanol;

(4-fluorofenil) (4- (5-metil-4H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metilcarbamato de metilo; (4-fluorofenil) (8-metil-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; (7-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) bis (4-fluorofenil) metanol; (2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-7-il) metanol; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -7- (metilsulfonilmetil) quinazolin-4-amina; 2- (difluoro (4-fluorofenil) metil) -7- (etoximetil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (7-cloro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (6-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -6-fluoroquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (7-bromo-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; (7-bromo-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4- (1H-pirazol-3-ilamino) -7-bromoquinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; 2- (2- (4-fluorofenil) -1, 3-dioxolan-2-il) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (8-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanona; (8-fluoro-4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (2-metoxifenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (2-metoxifenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; (3-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; N- ( (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metil) formamida; (3, 4-difluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; (3-cloro-4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; 3- (4-fluorofenil) -3- (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) propanonitrilo; 2- ( (ciclopropilamino) (4-fluorofenil) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (1- (4-fluorofenil) -2- (metilsulfonil) etil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; 2- (3-amino-1- (4-fluorofenil) propil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) quinazolin-4-amina; (4-fluorofenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol-1-d; (4-fluorofenil) (4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4- (5-etil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) (4-fluorofenil) metanol; (4-fluorofenil) (4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanol; (4-fluoro-3-metoxifenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; (4-fluoro-3-hidroxifenil) (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metanona; y acetato de (R, S) - (2-fluoro-5- (hidroxi (4- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) quinazolin-2-il) metil) fenol.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y

un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usar en un método de tratamiento de una enfermedad modulada por JAK.

13. El compuesto para usar de la reivindicación 12, en donde la enfermedad modulada por JAK es una enfermedad modulada por JAK2, opcionalmente en donde JAK2 es JAK2 natural o mutante.

14. El compuesto para usar de la reivindicación 12, en donde la enfermedad es cáncer, trastorno mieloproliferativo o enfermedad autoinmune.

15. El compuesto para usar de la reivindicación 12 ó 13, en donde el compuesto es para administrar en combinación con un segundo agente farmacéutico seleccionado de agente antiproliferativo, agente antiinflamatorio, agente antimodulador y agente inmunosupresor.