Un compuesto que es una pirimidina de formula (I): donde R2 se une en la posicion 2 del anillo y -YR1 se une en la posicion 5 o 6 del anillo,

o YR1 se une en la posicion 2 del anillo y R2 se une en la posicion 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo substituido en la posicion 5 o 6; o bien: (a) Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n- y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un numero entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbociclico o heterociclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclico saturado que contiene N de 5, 6 o 7 miembros no substituido o substituido; (b) Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbociclico o heterociclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo esta sin substituir o substituido; y m es 1 o 2; o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con compuestos de pirimidina y con su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-kinasa (P13K).

Antecedentes de la invención

El fosfatidilinositol (en adelante abreviado como "PI") es uno de una serie de fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años, ha quedado claro que el PI desempeña un importante papel en la transducción de las señales intracelulares. En los últimos años de la década de los 80, se vio que una PI3 kinasa (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo del inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664).

Se consideró originalmente que la PI3K era una única enzima, pero se ha clarificado ahora que están presentes una pluralidad de subtipos en la PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K en base a su especificidad de substrato in vitro (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). Los substratos para las PI3K de la clase I son PI, 4-fosfato de PI (PI4P) y 4,5-bifosfato de PI (PI (4,5)P2). Las PI3K de la clase I se dividen además en dos grupos, la clase Ia y la clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de la clase Ia incluyen PI3K de los subtipos p110α, p110β y p110δ, que transmiten señales desde los receptores acoplados a tirosina kinasa. La PI3K de la clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI(4)P son conocidos como substratos para las PI3K de la clase II. Las PI3K de la clase II incluyen PI3K de los subtipos C2α, C2β yC2γ, que se caracterizan por contener dominios C2 en el extremo C. El substrato para las PI3K de la clase III es solamente el PI.

En los subtipos de PI3K, el subtipo de la clase Ia ha sido ampliamente investigado hasta la fecha. Los tres subtipos de la clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina kinasa o productos oncogénicos, induciendo así la actividad PI3K de la subunidad catalítica p110 que fosforila su substrato lipídico. Por lo tanto, se considera que los subtipos de la clase Ia están asociados a la proliferación celular y a la carcinogénesis, a los trastornos inmunes y a condiciones en las que está implicada la inflamación.

WO 01/083456 describe una serie de derivados heteroarílicos condensados que tienen actividad como inhibidores de PI3 K y que suprimen el crecimiento de las células cancerosas.

WO 2004/048365 describe pirimidinas trisubstituidas que son inhibidores de la PI3 kinasa y el uso de estos compuestos en el tratamiento del cáncer.

W0 2005/000404 se relaciona con una serie de compuestos de pirimidina utilizados para tratar o prevenir trastornos asociados a una pérdida excesiva de hueso, incluyendo ciertas condiciones inflamatorias y relacionadas con el cáncer.

WO 2006/060194 se relaciona con compuestos de pirimidina que son útiles para tratar trastornos inflamatorios e inmunes.

WO 2007/042810 describe derivados de pirimidina que son inhibidores de la PI3 kinasa y que pueden por lo tanto ser usados para tratar una variedad de trastornos, incluyendo el cáncer, los trastornos inmunes y la inflamación.

Resumen de la invención

Se ha visto ahora que una serie de nuevos compuestos de pirimidina tienen actividad como inhibidores de PI3K. Los compuestos exhiben selectividad para las PI3K de la clase Ia con respecto a la clase Ib, en particular para el subtipo p110δ. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es una pirimidina de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R2 se une en la posición 2 del anillo y -YR1 se une en la posición 5 ó 6 del anillo, o YR1 se une en la posición 2 del anillo y R2 se une en la posición 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo que está sustituido en la posición 5 ó 6; o bien:

(a) Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n-y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un número entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros no substituido o substituido;

(b) Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido; y m es 1ó2;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-C6 es típicamente un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un grupo alquilo C1-C6 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 como se define más adelante. Típicamente, es alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo.

Z es seleccionado entre H, halo, alquilo C1-C6 no substituido, -OR, -SR, CH2OR, -CF3, -(halo)alquilo C1-C6, -(C(R8)2)qO-(halo)alquilo C1-C6, -CO2R, -(C(R8)2)qCO2R, -(C(R8)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(C(R8)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R8)2)qNR2, -C(O)N(R)2, -(C(R8)2)qCONR2, -NR2, -(C(R8)2)qNR2, -NRC(O)R, -(C(R8)2)qNRC(O)OR, -S(O)mR, -S(O)mN(R)2, -(C(R8)2)qS(O)mN(R)2, -OC(O)R, -(C(R8)2)qOC(O)R, -OC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)NR2, -NRS(O)mR, -(C(R8)2)qNRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido, donde cada R es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, estando el grupo sin substituir o substituido, m es 1ó2y qes 0, 1ó2.

R7 es seleccionado entre alcoxi C1-C6, OR8, SR8, S(O)mR8, nitro, CN, halógeno, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)N(R8)2 y -N(R8)2,

los R8, cada uno de los cuales es igual o diferente cuando están presentes más de uno en un substituyente dado, es seleccionado entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10,y m es 1 ó 2.

Un halógeno o grupo halo es F, Cl, Br o I. Preferiblemente, es F, Cl o Br. Un grupo alquilo C1-C6 substituido por halógeno puede ser indicado mediante el término "haloalquilo C1-C6", que significa un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos están substituidos por halo. Un grupo haloalquilo C1-C6 contiene preferiblemente uno, dos o tres grupos halo. Un ejemplo preferido de tal grupo es trifluorometilo.

Un grupo alcoxi C1-C6 es lineal o ramificado. Es típicamente un grupo alcoxi C1-C4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-C6 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente

Un grupo cicloalquilo C3-C10 puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Típicamente, es cicloalquilo C3-C6. Un grupo cicloalquilo C3-C10 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente.

Un grupo acilo C1-C6 es un grupo -C(O)Alq en donde Alq es alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente. Es, por ejemplo, formilo, acetilo o propionilo.

Un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros típicamente contiene un átomo de nitrógeno y

o bien un átomo de N adicional o bien un átomo de O, o ningún heteroátomo adicional.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es una pirimidina de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R2 se une en la posición 2 del anillo y -YR1 se une en la posición 5 ó 6 del anillo, o YR1 se une en la posición 2 del anillo y R2 se une en la posición 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo substituido en la posición 5 ó 6; o bien:

(a) Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n-y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un número entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros no substituido o substituido;

(b) Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido; y m es 1 ó 2;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ia):

en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1.

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ib):

en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1.

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ic):

en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto seleccionado entre: (2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico; Piridin-3-ilamida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico; 4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo; [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; Dimetilamida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-sulfónico; Amida del ácido 4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico; [4-Morfolin-4-il-6-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)pirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-fenilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-ilmetilamina; [2-(3-Clorofenil)etil]-[4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]amina; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]nicotinamida; 4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina; [2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [2-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-piridin-3-ilamina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina; [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-tiazol-2-iletil)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(6-metilpiridin-2-il)etil]amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(2-fluoropiridin-4-il)etil]amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(5-metoxipiridin-2-il)etil]amina; 4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il-(3-piridin-3-ilfenil)amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica que contiene un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia.

8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento del cáncer, de trastornos inmunes, de la enfermedad cardiovascular, de la infección vírica, de la inflamación, de trastornos del metabolismo/de la función endocrina o de trastornos neurológicos

9. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, los trastornos inmunes, la enfermedad cardiovascular, la infección vírica, la inflamación, los trastornos del metabolismo/de la función endocrina o los trastornos neurológicos.

**(Ver fórmula)**