Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, en la que:

uno de X e Y es C y el otro es N;

R1 se selecciona entre

H, F, Cl y CF3;

uno de R2 y R3 se selecciona entre

alquilo

(C3-C6),

cicloalquilo (C3-C6),

adamantilo, y

fenilo sustituido con -CN, y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -CF3 y -CN;

y el otro de R2 y R3 se selecciona entre

H y F;

R4 se selecciona entre

H, F, Cl y CF3

R5 se selecciona entre

alquilo (C1 - C6),

alquilo (C1 - C6) sustituido con un grupo seleccionado entre

- CONH2,

- CONH-alquilo (C1-C3),

- CON(alquilo (C1-C3))2 en el que los grupos alquilo (C1-C3) pueden ser los mismos o diferentes,

- OH,

- Oalquilo (C1-C3), y

- OCONH2,

cicloalquilo (C3-C6), y

fenilo,

R6 se selecciona entre

H y alquilo (C1-C3),

o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un resto de cicloalquilo de 3 a 6 miembros que puede estar opcionalmente condensado con benzo;

R7 es H o metilo,

o, cuando R5 y R6 no forman un resto de cicloalquilo o cicloalquilo condensado con benzo, R5 y R7 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos pueden formar heterociclo de nitrógeno saturado monocíclico de 4 a 6 miembros o bicíclico de 6 a 8 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilo (C1-C3), -OH y - F.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2013/050555.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KEMP, MARK, IAN, BROWN, ALAN DANIEL, SUTO, MARK, J., MILLER,DUNCAN CHARLES, MARRON,BRIAN EDWARD, SKERRATT,Sarah Elizabeth, BAGAL,SHARANJEET KAUR, KLUTE,WOLFGANG, WEST,CHRISTOPHER WILLIAM, MALET SANZ,LAIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/454 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D233/64 (con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/14 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno (por radicales nitro C07D 235/10))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/16 (Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de bencimidazol e imidazopiridina. De forma más particular, la presente invención se refiere a derivados de (bencimidazol-2-il)metilamina que (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metilamina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.

Antecedentes

Los derivados de bencimidazol e imidazopiridina de la presente invención son moduladores de los canales de sodio. En particular, son moduladores del canal de sodio Nav1.8. Los derivados de bencimidazol e imidazopiridina preferentes de la invención muestran una actividad para el canal de Nav1.8 que es mayor que su actividad para otros canales de sodio tales como el canal de sodio Nav1.5 y los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S). Los derivados de bencimidazol e imidazopiridina de la invención tienen una serie de aplicaciones terapéuticas y aplicaciones terapéuticas potenciales. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor.

Los canales de sodio abiertos por voltaje se encuentran en todas las células excitables que incluyen los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso periférico y central. En las células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de la generación del movimiento ascendente rápido del potencial de acción. De esta manera los canales de sodio son esenciales para el inicio y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. Por lo tanto, es necesaria una función apropiada y adecuada de los canales de sodio para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función anómala de los canales de sodio es la base de una diversidad de trastornos médicos (véase HubnerC.A., Jentsch T.J., Hum. Mol. Genet., 11 (20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos de canales iónicos heredados) que incluyen epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5 (7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99 (9): 5755-6 (2002)), miotonia (Cannon, S.C., Kidney Int. 57 (3): 772-9 (2000)), y dolor (Wood, J.N. y col., J. Neurobiol., 61 (1): 55-71 (2004)).

En la actualidad existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa de canales de sodio abiertos por voltaje (VGSC). Algunos nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias, Navlx (todas menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede subdividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensible a TTX o TTX-S) y los que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistente a TTX o TTX-R).

El canal de Nav1.8 es un canal de sodio abierto por voltaje que se expresa en los nociceptores, las neuronas sensoriales responsables de la transducción de los estímulos dolorosos. El canal de la rata y el canal humano se clonaron en 1996 y 1998 respectivamente (Nature 1996; 379: 257-262; Pain 1998 (Nov); 78 (2): 107-114). El canal de Nav1.8 se conocía anteriormente como SNS (específico de neuronas sensoriales) y PN3 (tipo 3 del nervio periférico). El canal de Nav1.8 es atípico ya que muestra resistencia a los efectos de bloqueo de la toxina tetrodotoxina del pez globo y se cree que es la base de las corrientes de sodio abiertas por voltaje lento y resistentes a tetrodotoxina (TTX-R) registradas desde las neuronas del ganglio de la raíz dorsal. El pariente molecular más cercano al canal de Nav1.8 es el canal de Nav1.5, que es el canal de sodio cardiaco, con el que comparte aproximadamente una homología de un 60%. El canal Nav1.8 se expresa más de forma más elevada en las 'células pequeñas de los ganglios de la raíz dorsal (DRG). Se cree que estos son las células C- y A-delta que son los nociceptores polimodales supuestos, o sensores del dolor. En condiciones normales, el canal de Nav1.8 no se expresa en ningún otro lugar más que en las subpoblaciones de neuronas DRG. Se cree que los canales de Nav1.8 contribuyen al proceso de sensibilización de DRG y también a la hiperexcitabilidad debido a una lesión en el nervio. La modulación inhibitoria de los canales de Nav1.8 tiene como objetivo reducir la excitabilidad de los nociceptores, impidiéndoles su contribución al proceso excitatorio.

Algunos estudios han demostrado que la genosupresión de Nav1.8 conduce a un fenotipo de dolor cerrado, principalmente a los estímulos inflamatorios (A.N. Akopian y col., Nat. Neurosci. 1999; 2; 541-548) y que la reducción de la expresión de Nav1.8 los comportamientos de dolor, en este caso el dolor neuropático (J. Lai y col., Pain, 2002 (Enero); 95 (1-2): 143-152). Coward y col. y Yiangou y col., han mostrado que parece que Nav1.8 se expresa en condiciones de dolor (Pain. 2000 (Marzo); 85 (1-2): 41-50 y FEBS Lett. 2000 (Feb 11); 467 (2-3): 249-252).

También se ha demostrado que el canal de Nav1.8 se expresa en las estructuras relativas a la espalda y la pulpa del diente y existe evidencia de un papel en causalgia, afecciones inflamatorias del intestino y esclerosis múltiple (Bucknill y col., Spina. 2002 (Ene 15); 27 (2):135-140: Shembalquer y col., Eur J Pain. 2001; 5 (3): 319-323: Laird y col., J Neurosci. 2002 (Oct 1); 22 (19): 8352-8356: Black y col., Neuroreport. 1999 (Abr 6); 10 (5): 913-918 y Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2000: 97: 11598-11602).

Algunos ejemplos de moduladores del canal de sodio Nav1.8 se desvelan en el documento de patente W02008/135826, documento de patente W02008/135830, y documento de patente WO2012/116440. Sin embargo, existe una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de los canales de sodio Nav1.8 que son buenos

candidatos a fármacos. Estos candidatos a fármacos deberían tener una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien en el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables, mientras que todavía conservan su perfil de actividad como inhibidores del canal de Nav1.8. No deben ser tóxicos y deben demostrar pocos efectos secundarios. Los candidatos a fármaco ideales deberían existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y de fácil formulación.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, en el que:

uno de X e Y es C y el otro es N;

R1 se selecciona entre

H, F, Cly CF3;

uno de R2 y R3 se selecciona entre

alquilo (C3-C6), clcloalqullo (C3-C6), adamantllo, y

fenllo sustituido con -CN, y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos seleccionados Independientemente entre -F, -Cl, -CF3 y-CN;

y el otro de R2 y R3 se selecciona entre

H y F;

R4 se selecciona entre H, F, Cly CF3 R5 se selecciona entre alquilo (C1 - Ce),

alquilo (C1 - Ce) sustituido con un grupo seleccionado entre -CONH2,

- CONH-alquilo (C1-C3),

- CON(alquilo (CrC3))2 en el que los grupos alquilo (C1-C3) pueden ser los mismos o diferentes,

-OH,

- Oalquilo (C1-C3), y -OCONH2,

cicloalquilo (C3-Ce), y fenilo,

R6 se selecciona entre H y alquilo (C1-C3),

o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un resto de clcloalqullo de 3 a 6

miembros que puede estar opcionalmente condensado con benzo;

R7 es H o metilo,

o, cuando R5 y R6... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

R1

**(Ver fórmula)**

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, en la que:

uno de X e Y es C y el otro es N;

R1 se selecciona entre

H, F, Cl y CF3;

uno de R2 y R3 se selecciona entre

alquilo (C3-C6), cicloalquilo (Cz-Ce), adamantilo, y

fenilo sustituido con -CN, y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -CF3 y-CN;

y el otro de R2 y R3 se selecciona entre

H y F;

R4 se selecciona entre H, F, Cl y CF3 R5 se selecciona entre alquilo (Ci - C6),

alquilo (Ci - C6) sustituido con un grupo seleccionado entre

- CONH2,

- CONH-alquilo (Ci-C3),

- CON(alquilo (Ci-C3))2 en el que los grupos alquilo (Ci-C3) pueden ser los mismos o diferentes,

-OH,

- Oalquilo (Ci-C3), y

- OCONH2,

cicloalquilo (C3-C6), y fenilo,

R6 se selecciona entre H y alquilo (Ci-C3),

o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un resto de cicloalquilo de 3 a 6 miembros que puede estar opcionalmente condensado con benzo;

R7 es H o metilo,

o, cuando R5 y R6 no forman un resto de cicloalquilo o cicloalquilo condensado con benzo, R5 y R7 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos pueden formar heterociclo de nitrógeno saturado monoclclico de 4 a 6 miembros o bicíclico de 6 a 8 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilo (Ci-C3), -OH y - F.

**(Ver fórmula)**

(Ia)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido para la reivindicación 1;

R2 se selecciona entre

H y F, y

R3 se selecciona entre

alquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), adamantilo, y

fenilo sustituido con -CN, y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -CF3 y -CN.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 se selecciona entre H y CF3;

R2 es H;

R3 se selecciona entre alquilo ramificado (C4 - C6) y fenilo sustituido en la posición 4 con -CN y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos -F, y R4 se selecciona entre H, F y Cl.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (lB)

**(Ver fórmula)**

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la

que

R1 se selecciona entre H, F y Cl;

R2 se selecciona entre

alquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), adamantilo, y

fenilo sustituido con -CN, y opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos grupos seleccionados independientemente en -F, -Cl, -CF3 y -CN; y

R3 se selecciona entre

H y F; y

R4 se selecciona entre H y CF3: y

R5, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un tautómero del mismo, o una sal o solvato 5 farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que R3 es H.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5 o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que R2 se selecciona entre 1,1- dimetiletilo y 1,1-dimetilpropilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 de fórmula (lc)

**(Ver fórmula)**

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:

R1, R3 y R4, son como se han definido en la reivindicación 4;

R5, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1; y

15 R8, R9, R10 y R11 se seleccionan entre H, F, -Cl, -CF3 y -CN, con la condición de que al menos 2 de R8, R9, R10 y

R11 sean H.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 de fórmula (lD)

**(Ver fórmula)**

(1°)

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, que 20 tiene la configuración absoluta (S), en la que:

X Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8; y R3 se selecciona entre alquilo (C1 - C6) y clcloalqullo (C3-C6).

**(Ver fórmula)**

<IE)

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:

X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8;

R12 y R13 son cada uno independientemente -H o metilo; y

R14 se selecciona entre -OH, -Oalquilo (Ci - C3), -OCONH2 y -CONH2.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 de fórmula (lF)

**(Ver fórmula)**

0F)

o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:

X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8; y

cada uno de R , R16, R17 y R18 se selecciona independientemente entre H, -OH, y -F, con la condición de que al menos dos de R15, R16, R17 y R18 sean H.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-1H-bencimidazol-5-il}-2-fluorobenzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-1H-bencimidazol-5-il}benzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-1H-bencimidazol-5-il}-3-fluorobenzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-hidroxipropil]-1H-bencimidazol-6-il}-2-fluorobenzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-hidroxipropil]-1H-bencimidazol-5-il}benzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-4-cloro-1H-bencimidazol-5-il}benzonitrilo,

(2R,3S)-3-amino-3-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-1H-bencimidazol-2-il]-2-metilpropanamida,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-4-cloro-1H-bencimidazol-5-il}-2-fluorobenzonitrilo,

4-{2-[(1R,2R)-1-amino-2-metoxipropil]-1H-bencimidazol-6-il}-3-clorobenzonitrilo,

(1R,2R)-1-(5-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metoxipropan-1-amina,

(2R,3S)-3-amino-3-(5-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-2-metilpropanamida, y

carbamato de (1R,2S)-1-amino-1-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)propan-2-ilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para uso como un medicamento.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para uso en el tratamiento de dolor.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, y un dlluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende adicionalmente un segundo 5 agente farmacéuticamente activo.