Compuestos policatiónicos y usos de los mismos.

Compuesto de la fórmula: **Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11171395.

Solicitante: Cellceutix Corporation.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 100 Cummings Center Suite 151-B Beverly, Massachusetts 01915 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHAKER,MOUSA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P27/00 (Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/167 (teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales... > A61P15/08 (para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/02 (para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/02 (para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/05 (con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno... > C07C243/38 (con grupos carboxilo acilantes unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/20 (con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/42 (con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/28 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados de guanidina, es decir, compuestos que... > C07C279/14 (que está sustituida por grupos carboxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/60 (con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/24 (con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros... > C07C323/42 (siendo Y un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados de guanidina, es decir, compuestos que... > C07C279/12 (que está sustituida por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/56 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C275/00 (Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/44 (con átomos de carbono de grupos carboxamido, grupos amino y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/62 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos policatiïnicos y usos de los mismos

Antecedentes de la invenciïn La angiogïnesis es el desarrollo de vasos sanguïneos nuevos a partir de los vasos sanguïneos ya existentes. Desde el punto de vista fisiolïgico, la angiogïnesis asegura el desarrollo adecuado de los organismos adultos, prepara el

ïtero para la implantaciïn del ïvulo fecundado, y desempeïa una funciïn clave en la cicatrizaciïn de heridas, la reparaciïn de fracturas, y el establecimiento y mantenimiento del embarazo. La angiogïnesis tambiïn estï asociada a afecciones patolïgicas asociadas a varios estados patolïgicos tales como cïncer, inflamaciïn, y enfermedades oculares.

La angiogïnesis o ïneovascularizaciïnï es un proceso con muchas etapas controlado por el equilibrio entre factores pro-y antiangiogïnicos. Las ïltimas etapas de este proceso implican la proliferaciïn y organizaciïn de las cïlulas endoteliales (CE) en estructuras tubulares. Se cree que los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son elementos clave a la hora de estimular el crecimiento y la diferenciaciïn de las cïlulas endoteliales. La cïlula endotelial es el componente fundamental del proceso angiogïnico, y responde a muchas citocinas por medio de sus receptores de la superficie celular y los mecanismos de seïalizaciïn intracelular.

El control de la angiogïnesis es un proceso complejo que implica la liberaciïn local de factores de crecimiento vascular, molïculas de adhesiïn de la matriz extracelular, y factores metabïlicos. Las fuerzas mecïnicas dentro de los vasos sanguïneos tambiïn pueden desempeïar su funciïn. Las clases principales de factores de crecimiento endïgenos implicados en el crecimiento de los vasos sanguïneos nuevos son la familia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) . La cascada de transducciïn de seïales de las proteïna cinasas activadas por mitïgenos (MAPK; ERK1/2) interviene tanto en la expresiïn del gen del VEGF como en el control de la proliferaciïn de las cïlulas del endotelio vascular.

En el documento WO 02/060488 se describen compuestos de fïrmula A-B que, cerca de las cïlulas tumorales da, como resultado un resto B cargado positivamente y un resto A sin carga o cargado negativamente, en donde el resto B es capaz de interaccionar con sustancias similares a heparina cargadas negativamente e inducir la coagulaciïn de la sangre.

En Dings Ruud P.M. et al. (Angiogenesis vol. 6, n.ï 2, 1 de enero de 2003, pïgs. 83-91) se enseïa que los pïptidos antiangiogïnicos son de naturaleza principalmente catiïnica.

En el documento WO 2004/082634 se enseïan mïtodos de uso de polïmeros y oligïmeros anfifïlicos faciales que incluyen los usos, tales como para agentes antimicrobianos y como antïdotos para las complicaciones hemorrïgicas asociadas al tratamiento con heparina.

Muchas enfermedades y afecciones indeseables se podrïan prevenir o aliviar si fuera posible detener el crecimiento y la prolongaciïn de los vasos sanguïneos capilares en ciertas condiciones, en ciertos momentos, o en determinados tejidos. Las enfermedades dependientes de la angiogïnesis que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la invenciïn de la presente memoria son las afecciones/enfermedades que requieren o inducen el crecimiento vascular. Por otra parte, la promociïn de la angiogïnesis es deseable en situaciones en las que se debe establecer o prolongar la vascularizaciïn, tales como, pero sin limitarse a ellas, accidente cerebrovascular, cardiopatïa, ïlceras, esclerodermia e infertilidad.

Se ha propuesto que la inhibiciïn de la angiogïnesis serïa un tratamiento ïtil para limitar que los vasos sanguïneos crezcan sin regulaciïn, por ejemplo, en el crecimiento tumoral. La inhibiciïn de la angiogïnesis se puede conseguir mediante la inhibiciïn de la respuesta de las cïlulas endoteliales frente a los estïmulos angiogïnicos tal como se sugiriï en Folkman et al., Cancer Biology 3:89-96 (1992) , en donde se describen ejemplos de inhibidores de la respuesta de las cïlulas endoteliales, tales como esteroides angiostïticos, productos procedentes de hongos, tales como fumagilina, factor plaquetario 4, trombospondina, interferon a, analogos de la vitamina D, y D-penicilamina. Se 45 pueden encontrar otras propuestas de inhibidores de la angiogïnesis en Blood et al., Bioch. Biophys. Acta 1032:89118 (1990) , Moses et al., Science 248:1408-1410 (1990) , y las patentes de EE.UU. n.ï 5.092.885, 5.112.946, 5.192.744, y 5.202.352.

La inhibiciïn de procesos angiogïnicos indeseados puede proporcionar un tratamiento terapïutico y/o preventivo contra la angiogïnesis inadecuada o indeseada. A la inversa, la estimulaciïn de un proceso angiogïnico puede 50 proporcionar un tratamiento terapïutico para los estados patolïgicos que se beneficiarïan de la angiogïnesis. Los aspectos de la presente descripciïn dan a conocer compuestos anfifïlicos, tales como compuestos policatiïnicos, por sus propiedades antiangiogïnicas. La capacidad de inhibir la angiogïnesis puede proporcionar una herramienta terapïutica eficaz para modular enfermedades y/o afecciones angiogïnicas.

Compendio de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a compuestos policatiïnicos segïn se definen en las reivindicaciones y en particular a compuestos policatiïnicos segïn se definen en las reivindicaciones para ser usados en el tratamiento o en la prevenciïn de un enfermedad o trastorno asociado a un exceso de angiogïnesis, en donde el compuesto muestra efectos antagïnicos contra la heparina, segïn se reivindica mïs adelante. Las realizaciones preferidas de la invenciïn se presentan en las reivindicaciones dependientes.

Descripciïn de las figuras La figura 1 representa el efecto de los compuestos policatiïnicos en el modelo de angiogïnesis de CAM.

La figura 2 es un grïfico de barras que representa el porcentaje de inhibiciïn que el factor Xa debido a los 10 compuestos policatiïnicos de la presente invenciïn, y algunos compuestos policatiïnicos de referencia.

La figura 3 es un grïfico que representa el efecto del COMPUESTO 110002, un compuesto policatiïnico de referencia, sobre el tiempo de coagulaciïn.

Descripciïn de la invenciïn Se debe indicar que, tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno/una", y "el/la" incluyen la referencia plural, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Asï, por ejemplo, la referencia a una "cïlula" es una referencia a una o mïs cïlulas, y los equivalentes de la misma conocidos para los expertos en la tïcnica, etc. A menos que se defina de otra manera, todos los tïrminos tïcnicos y cientïficos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la tïcnica.

Tal y como se usa en la presente memoria, el tïrmino "aproximadamente" significa mïs o menos el 10% del valor numïrico del nïmero con el que se usa. Por lo tanto, aproximadamente el 50% significa en el intervalo de un 45%55%.

La terminologïa "angiogïnesis" o "neovascularizaciïn" se refiere a la generaciïn de un aporte sanguïneo nuevo, p. ej., capilares sanguïneos, vasos, y venas, a partir del tejido de los vasos sanguïneos existentes (p. ej., la 25 vasculatura) . El proceso de la angiogïnesis puede implicar varios tipos celulares tisulares que incluyen, por ejemplo, las cïlulas endoteliales que forman una monocapa de cïlulas que tapizan todos los vasos sanguïneos y que intervienen en la regulaciïn de los intercambios entre el torrente sanguïneo y los tejidos circundantes. Se pueden desarrollar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fïrmula:

2. Composiciïn que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 1 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

3. Composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que se encuentra en forma de una cïpsula, oblea, comprimido

o pastilla.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que estï en forma de un polvo o grïnulo.

5. Composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que estï en forma de una suspensiïn o soluciïn en un lïquido acuoso o en un lïquido no acuoso.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para ser usado como un medicamento.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, para ser usado en el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad o trastorno asociado al exceso de angiogïnesis, en donde el compuesto presenta efectos antagonistas contra la heparina.

8. Composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para ser usada en el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad o trastorno asociado al exceso de angiogïnesis, en donde el compuesto presenta efectos antagonistas contra la heparina.

9. Compuesto de fïrmula:

en donde: n es 2 a 10;

R1 es H o R2 es alquilo C1-C9 ramificado o lineal, en donde R2 estï sustituido con uno o mïs N (CH3) 2; R3 es alquilo C1-C9 ramificado o lineal, en donde R3 estï sustituido opcionalmente con uno o mïs -NH2, N (CH3) 2, o R4es OH, NH2º , en donde AesOH o NH2,

para ser usado en el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad o trastorno asociado al exceso de angiogïnesis, en donde el compuesto presenta efectos antagonistas contra la heparina.

10. Compuesto de fïrmula:

en donde: n es 2 a 10;

R1 es H o R2 es alquilo C1-C9 ramificado o lineal, en donde R2 estï opcionalmente sustituido con uno o mïs -NH2, N (CH3) 2 o R3 es alquilo C1-C9 ramificado o lineal, en donde R3 estï sustituido con uno o mïs N (CH3) 2;

R4es OH, NH2º , en donde Aes OH o NH2,

para ser usado en el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad o trastorno asociado al exceso de angiogïnesis, en donde el compuesto presenta efectos antagonistas contra la heparina.

11. Compuesto de la fïrmula seleccionada entre: para ser usado en el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad o trastorno asociado al exceso de angiogïnesis.

Efecto antiangiogïnico de PMX en el modelo de CAM