COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA ITPKB.

Un compuesto de la formula I: en la que: n se selecciona entre 0,

1, 2 y 3; m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre -CR1=, -CR2= y - CR5=, sustituidos por -N=; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano; R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que R3 y R4 estan unidos, forman un anillo heterociclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A, que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halogeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos estan unidos, forman un cicloalquilo C3-7; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halogeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos estan unidos, forman un cicloalquilo C3-7; R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 estan unidos al mismo atomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos estan unidos, un cicloalquilo C3-7; R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1- cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halogeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-6; L1 es un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halogeno; Y es N o CR10; R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y -C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halogeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halogeno; y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS [0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE. UU. con el número de serie 60/944.345, presentada el 15 de junio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La invención proporciona una clase nueva de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos asociados con actividades anormales o de regulación alterada de las células B, en particular enfermedades o trastornos que implican la activación anómala de la enzima inositol1,4,5-trisfosfato-3-cinasa B (ITPKb).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0003] Las proteína-cinasas representan una extensa familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el mantenimiento del control sobre el funcionamiento celular. Una lista parcial y no limitante de estas cinasas incluye: cinasas de sustratos no proteínicos, como la ITPKb; receptores tirosina-cinasas, como el receptor cinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina-cinasas que no son receptores, como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina-treonina-cinasas, como b-RAF, c-RAF, sgk, cinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2α, SAPK2β y SAPK3. Se ha observado una actividad cinasa anómala en muchos estados patológicos, incluidos trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas nervioso e inmunitario. [0004] Los compuestos nuevos de esta invención inhiben la actividad de ITPKb y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con ITPKb.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0005] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y – CR5=, sustituidos por –N=;

R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano;

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A, que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3;

L1 es alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halógeno;

Y es N o CR10;

R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y –C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halógeno; y los derivados N-óxidos, derivados profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. [0006] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con uno o más excipientes adecuados. [0007] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos para usar en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, en particular la actividad de la ITPKb, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, en que el procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0008] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en el que la actividad cinasa, en particular la actividad de la ITPKb, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0009] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I y los derivados N-óxidos, derivados profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES [0010] “Alquilo”, como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Alquilo sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, hidroxietilo y similares. [0011] “Arilo” significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico condensado con seis a diez átomos de carbono en los anillos. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. “Arileno” significa un resto divalente derivado de un grupo arilo. [0012] “Heteroarilo” es como se define anteriormente para arilo, en que uno o más de los miembros del anillo puede ser un heteroátomo seleccionado entre –O-, -N=, NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o –S(O)2-, en que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. [0013] “Cicloalquilo” significa un sistema de anillos monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puentes, saturado o parcialmente insaturado que contiene el número indicado de átomos de carbono en los anillos. Por ejemplo, cicloalquilo C310 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. [0014] “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicados se sustituya por una fracción seleccionada entre –O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o –S(O)2-, en que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para...

1. Un compuesto de la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; m se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y –

CR5=, sustituidos por –N=;

10 R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y alquilo C1-6 sustituido con ciano;

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A,

15 que contiene hasta cuatro restos seleccionados entre O, C(O), S(O)2, CR11R12 y NH; en que cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R11 y R12, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y 20 alquilo C1-3 sustituido con halógeno; o R6 y R7, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman un cicloalquilo C3-7;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo

25 átomo de carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;

L1 es un enlace, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halógeno;

Y es N o CR10;

R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -NR15R16, -NR15C(O)R16 y –C(O)NR15R16; en que cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: n se selecciona entre 1 y 2; m se selecciona entre 0, 1 y 2; A puede tener hasta tres grupos, seleccionados entre –CR1=, -CR2= y –

CR5=, sustituidos por –N=;

R1, R2 y R5 son hidrógeno;

R6 y R7 son hidrógeno;

R8 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o cuando dos grupos R8 están unidos al mismo carbono, pueden formar, junto con el carbono al que los dos están unidos, un cicloalquilo C3-7;

R9 se selecciona entre L1-arilo C6-10, L1-heteroarilo C1-10, alquilo C1-6, L1cicloalquilo C3-12 y L1-heterocicloalcilo C3-8; en que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con halógeno, alquilo C1-3 sustituido con ciano, alquilo C1-3 sustituido con hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; en que cada uno de R13 y R14 se

selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; L1 es un enlace o alquilo C1-3; Y es CR10 y R10 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el anillo heterocíclico de cinco a seis miembros condensado con el anillo A y formado por R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos, se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

y

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 se selecciona entre

15 metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo e hidroximetilo; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de alquilo seleccionado entre metilo, etilo y propilo; o dos grupos R8 que están unidos al mismo carbono, junto con el carbono al que los dos están unidos, forman ciclopropilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R9 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C4-7, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y furo[3,2-c]piridin-4-ilo; en que dichos fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o furo[3,2-c]piridin-4-ilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre trifluorometilo, ciano, bromo, cloro, hidroximetilo, metilcarbonilo, metilo, aminocarbonilo, nitro, yodo, flúor, metoxicarbonilo, hidroxi, amino, carboxi y metoxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 6-{4-[4-(5trifluorometilpiridin-2-il)[1,4] diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3il}benzo[e][1,3]oxazin-2, 4-diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3] oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil) piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3Hbenzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4-(((S)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona; 6-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxa-zin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidrobenzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; 7-(4(((R)-4-(5-(trifluorometil)piri-din-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-1, 2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; 7-(4-(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3metilpiperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2(1H)-ona; 7-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1il)me-til)-1H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona; y 6-(4-(((R)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidroquinazolin-2 (1H)-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pipera-zin-1-il)metil)-1H-pirazol-3il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-6-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona;

6-(4-((2-(trifluorometil)-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((3-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin2,4(3H)-diona; (S)-6-(4-((3-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pi-perazin-1il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(2,3dimetilfenil)pipe-razin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)diona; 6-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2Hbenzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; 6-(4-((4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; (S)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5(trifluorometil)piridin-2-il) piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-(trifluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H -benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-2-(2-metil-4-((3-(2ºxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1il)isonicotinonitrilo; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin -1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oxazin-2-ona; (R)-6-(4((3-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(5-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1 -il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2ºna; (R)-4,4-dimetil-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; 6-(4-((4-(5(trifluorometil)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2. 5]octan-7-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo [e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(2-metil-4-((3-(2-oxo-3, 4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)me-til)piperazin-1-il)nicotinonitrilo; (R)-6(4-((4-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; áci-do (S)-1-((3-(2-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-2-carboxílico; (S)-6-(4-((2-(hidroximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((2-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(4(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(2-fluorobencil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)1H-pira-zol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((4-(4clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pi-razol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (R)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona; (S)-6-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin2-il)piperazin-1-il)me-til)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, (R)-6-(4-((3metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil) -1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2-ona y (S)-6-(4-((4-ciclohexil-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en tratamientos.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para el tratamiento una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.

9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.

10. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 9, en que el compuesto modula la actividad cinasa o la concentración celular de una molécula de ITPKb, modulando así la diferenciación y funcionamiento de los linfocitos B en el sujeto.

11. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 10, en que el agente regula a la baja la concentración celular de la molécula de ITPKb.

12. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 10, en que el agente inhibe la actividad cinasa de la molécula de ITPKb.

13. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de una

5 cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en que el sujeto es humano y la molécula de ITPKb es ITPKB humana.

14. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en que la enfermedad autoinmune se

10 selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica y psoriasis.

15. El compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento o el uso según

una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en que el sujeto sufre un linfoma de 15 células B.