Composición para la inhibición de la catepsina K.

Uso de 50 mg de N1-(1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-

(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida para la preparación de un medicamento que es una dosis unitaria oral para la inhibición de la resorción ósea en un mamífero que lo necesita de acuerdo con un programa continuo con un intervalo de dosificación de una vez por semana.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/006622.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BLACK, CAMERON, DAIFOTIS,ANASTASIA, STOCH,SELWYN AUBREY, INCE,BASIL AVERY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/44 (Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados)

PDF original: ES-2510494_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composición para la inhibición de la catepsina K.

Antecedentes de la invención

Vahos trastornos en seres humanos y otros mamíferos implican o están asociados con una resorción ósea anormal. Dichos trastornos incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, aumento anormal del recambio óseo, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, fracturas óseas, artritis reumatoide, artrosis, osteolisis periprostética, osteogénesis imperfecta, hipercalcemia cancerosa, mieloma múltiple y enfermedad metastásica ósea. Uno de los más habituales de estos trastornos es la osteoporosis, que en su manifestación más frecuente se produce en mujeres postmenopáusicas. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y un deterioro en la microarquitectura del tejido óseo, con un consiguiente aumento en la fragilidad ósea y en la susceptibilidad a las fracturas. Las fracturas osteoporóticas son la principal causa de morbilidad y mortalidad en la población anciana. Tanto como el 5 % de las mujeres y un tercio de los hombres experimentará una fractura osteoporótica. Un gran segmento de la población andana ya tiene una baja densidad ósea y un elevado riesgo de fracturas. Existe una significativa necesidad tanto de prevenir como de tratar la osteoporosis y otras afecciones asociadas con la resorción ósea. Debido a que la osteoporosis, así como otros trastornos asociados con la pérdida ósea, son generalmente afecciones crónicas, se cree de una terapia apropiada requerirá normalmente un tratamiento crónico.

Se sabe que inhibidores de la proteasa de cisterna tales como E-64 (trans-epoxisuccinil-L-leucilamida-(4-guanidino) butano) son eficaces en la inhibición de la resorción ósea. Véase Delaisse, JM y col., 1987, Bone 8: 35 - 313. Recientemente se ha clonado la catepsina K y se ha averiguado que se expresa específicamente en osteoclastos. Véase Tezuka, K y col, 1994, J Biol Chem 269: 116 - 119; Shi, GP y col., 1995. FEBS Lett 357: 129 - 134; Bromme, D y Okamoto, K, 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376: 379 - 384; Bromme, D y col, 1996, J Biol Chem 271: 2126 - 2132; Drake, FH y col., 1996, J Biol Chem 271: 12511 -12516. Simultáneamente a la clonación, se mapeó la picnodisostosis, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por un fenotipo osteopetrótico con una disminución en la resorción ósea, para comprobar las mutaciones presentes en el gen de la catepsina K. Hasta la fecha, se sabe que todas las mutaciones identificadas en el gen de la catepsina K eliminan la actividad de la colagenasa. Véase Gelb, BD y col., 1996, Science 273: 1236 -1238; Johnson, MR y col., 1996, Genome Res 6: 15 -155; Hou, W- S y col., 1999 J. Clin. Invest. 13, 731 - 738. Por lo tanto, parece que la catepsina K Está implicada en la resorción ósea mediada por los osteoclastos. El colágeno humano de tipo I, el principal colágeno del hueso, es un buen sustrato para la catepsina K. Véase Kafienah, W, y col., 1998, Biochem J 331: 727 - 732. Los experimentos in vitro mediante el uso de oligonucleótidos antisentido contra la catepsina K, han demostrado una disminución de la resorción ósea in vitro, lo que probablemente es debido a una reducción en la traducción del ARNm de la catepsina K. Véase Inui, T, y col, 1997, J Biol Chem 272: 819-8112.

Se ha resuelto la estructura cristalina de la catepsina K. Véase McGrath, ME, y col., 1997, Nat Struct Biol 4: 15 - 19; Zhao, B, y col., 1997, Not Struct Biol 4: 19 - 11. También se han desarrollado inhibidores de la catepsina K basados en péptidos selectivos. Véase Bromme, D, y col., 1996, Biochem J 315: 85 - 89; Thompson, SK, y col., 1997, Proc Nati Acad Sci EE UU. 94: 14249 - 14254. Consecuentemente, los inhibidores de la catepsina K pueden reducir la resorción ósea. Dichos inhibidores serían útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la resorción ósea, tales como la osteoporosis.

El documento US-A-24235728 (Merck & Co., Inc.) desvela inhibidores de la catepsina K en general junto con otras clases de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades óseas. Se desvelan varios regímenes de dosificación potenciales, incluyendo la dosificación semanal.

Unas composiciones semanales y mensuales de un inhibidor de la catepsina K proporcionarían ventajas terapéuticas sobre otras terapias, y mejorarían la conveniencia, el cumplimiento por parte del paciente y la satisfacción del paciente.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de 5 mg de N1-(1 -cianoc¡clopropil)-4-fluoro-N2-{( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4- (metilsulfonil)-l, 1 -bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida para la preparación de un medicamento que es una dosis unitaria oral para la inhibición de la resorción ósea en un mamífero que lo necesita de acuerdo con un programa continuo con un intervalo de dosificación de una vez por semana.

La presente invención también se refiere a 5 mg de N-(1 -cianociclopropil)-4-fluoro-N2-{(15)-2,2,2-trifluoro-1 -[4- (metilsulfonil)-l-1 -bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida en una dosis unitaria oral para su uso en la inhibición de la resorción ósea en un mamífero que lo necesita de acuerdo con un programa continuo con un intervalo de dosificación continuo de una vez por semana.

Descripción detallada de la invención

En una forma de realización de la invención, se identifica que el mamífero, específicamente un ser humano, padece o es susceptible de padecer trastornos gastrointestinales superiores. En una clase de la forma de realización, el trastorno gastrointestinal superior es enfermedad por reflujo gastrointestinal (GERD), esofagitis, dispepsia (ardor de estómago) o úlceras.

Los métodos de preparación del anterior compuesto se describen en la Publicación Internacional WO 3/75836 (Merck Frosst Cañada & Co. y Axys Pharmaceuticals, Inc.), que fue publicada el 18 de septiembre de 23. Este documento no desvela programas de dosificación.

En una forma de realización, la presente invención se refiere al uso de la invención y al compuesto para el uso de la invención, en los que el medicamento comprende adicionalmente otro agente elegido de entre el grupo que consiste en un bisfosfonato orgánico; un modulador del receptor de estrógenos; un modulador del receptor de andrógenos; un inhibidor de la ATPasa protónica de los osteoclastos; un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; un antagonista del receptor de integrinas; un agente anabólico de los osteoblastos; calcio; Vitamina D; un análogo sintético de la Vitamina D; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2; un inhibidor de la ¡nterleucina-1 beta; un inhibidor de la LOX / COX; un inhibidor del RANKL; y las sales y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una clase de la forma de realización, el agente es la Vitamina D. En una subclase de la forma de realización, la cantidad de Vitamina D es de 2.8, Ul, de 5.6 Ul, de 7. Ul, de 8.4 Ul, de 11.2 Ul, de 14. Ul, de 16.8 Ul o de 19.6 Ul. En una subclase adicional de la forma de realización, la cantidad de Vitamina D que se va a dosificar semanalmente es de 2.8 Ul, de 5.6 Ul, de 7. Ul, de 8.4 Ul o de 11.2 Ul. En una subclase adicional de la forma de realización, la cantidad de Vitamina D que se va a dosificar mensualmente es de 11.2 Ul, de 14. Ul, de 15.4 Ul, de 16.8 Ul o de 19.6 Ul.

El inhibidor de la catepsina K descrito en este documento puede ser administrado en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación prolongada), píldoras, polvos, gránulos, líquidos, elixires, suspensiones, jarabes y emulsiones.

El compuesto de esta invención puede ser administrado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de 5 mg de N1-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(met¡lsulfon¡l)-1,1-b¡fen¡l-4-¡l]et¡l}-L- leucinamida para la preparación de un medicamento que es una dosis unitaria oral para la inhibición de la resorción ósea en un mamífero que lo necesita de acuerdo con un programa continuo con un intervalo de dosificación de una vez por semana.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el medicamento comprende adicionalmente un agente elegido de entre un bisfosfonato orgánico; un modulador del receptor de estrógenos; un modulador del receptor de andrógenos; un inhibidor de la ATPasa protónica de osteoclastos; un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; un antagonista del receptor de integrinas; un agente anabólico de osteoblastos; calcio; Vitamina D; un análogo sintético de la Vitamina D; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2; un inhibidor de la interleucina-1 beta; un inhibidor de la LOX / COX; un inhibidor del RANKL; y las sales y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el agente es Vitamina D.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la Vitamina D es colecalciferol.

5. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4 en el que la cantidad de Vitamina D es desde 1 Ul hasta 6. Ul.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la cantidad de Vitamina D es de 5.6 o de 11.2 Ul.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la dosis unitaria oral es un comprimido.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que la dosis unitaria oral es una cápsula.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que la dosis unitaria oral es un líquido.

1. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el mamífero es un ser humano.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que se identifica que el mamífero padece o es susceptible de padecer trastornos gastrointestinales superiores.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el trastorno gastrointestinal superior es enfermedad por reflujo gastrointestinal, esofagltls, dispepsia o úlceras.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el medicamento es para el tratamiento de la osteoporosls.

14. 5 mg de N1-(1-c¡anoc¡clopropil)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metilsulfonil)-1,1-bifenll-4-¡l]et¡l}-L- leucinamida en una dosis unitaria oral para su uso en la Inhibición de la resorción ósea en un mamífero que lo necesita, de acuerdo con un programa continuo con un intervalo de dosificación de una vez por semana según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.